Lékařská a endovaskulární léčba aterosklerotické stenózy renální arterie (studie METRAS) (METRAS)

Dosavadní stav techniky Renální aterosklerotická stenóza (RAS) je stále převládající příčinou sekundární hypertenze (HT) a stává se jednou z prvních příčin konečného selhání ledvin vyžadující renální substituční terapii u stárnoucí populace. Aterosklerotický RAS je spojen s vysokým kardiovaskulárním rizikovým profilem, který vede ke značnému zvýšení morbidity a mortality na cévní mozkovou příhodu, koronární srdeční a periferní vaskulární onemocnění.

Nedávné pokroky v antihypertenzní farmakoterapii a v intenzivním řízení rizikových faktorů podnítily provedení prospektivních randomizovaných studií, které porovnávaly perkutánní renální angioplastiku (PTRAS) s lékařskou terapií. Neočekávaně tyto studie neprokázaly přesvědčivé přínosy revaskularizace, když byla přidána k účinné lékařské terapii. Měli však vážná omezení, která vyvolala řadu kritik a omezila se na váhu svých závěrů. Lékaři tedy stále zůstávají v nejistotě, zda a u kterých pacientů by revaskularizace měla být prováděna.

Lze si představit, že pouze návrh studie využívající optimalizovanou strategii výběru pacientů a použití tvrdých experimentálních koncových bodů by mohl vyřešit tyto nejistoty a vést tak k lepší klinické léčbě rostoucí populace s aterosklerotickým RAS.

Cíle. Primárním cílem studie METRAS je určit, zda revaskularizace pomocí PTRAS je lepší nebo ekvivalentní optimální lékařské léčbě pro zachování rychlosti glomerulární filtrace v ischemické ledvině, jak bylo hodnoceno sekvenčním renálním scintiscanem 99TcDTPA.

Sekundárními cíli (viz příslušná část) bude určit, zda jsou tyto dvě léčby ekvivalentní při snižování krevního tlaku (TK), zachování celkové renální funkce a regresi poškození v cílových orgánech hypertenze.

Typ studie: prospektivní multicentrická randomizovaná, nezaslepená dvouramenná studie. Zápis. Mezi vhodní pacienti patří dospělí hypertonici obou pohlaví s klinickým a/nebo radiologickým průkazem unilaterálního nebo bilaterálního RAS. Klinickým důkazem RAS bude nevysvětlitelná renální dysfunkce (GFR < 60 ml/min), nekontrolovaná nebo refrakterní hypertenze (definovaná jako rezistentní vůči opatřením životního stylu a vůči nejméně 3 lékům včetně diuretika v adekvátních dávkách se selháním snížení systolického a diastolického TK na cíl) a/nebo významné zhoršení renálních funkcí (20% zvýšení sérového kreatininu) po podání ACE inhibitorů a/nebo břišní podlitiny a/nebo známky aterosklerotického postižení jiných míst.

Radiologický důkaz aterosklerotického RAS bude definován stenózou proximální části renální arterie a jejími hlavními bifurkacemi při angioCT. Kromě Angio-CT budou pacienti podstupovat Duplexní sken k vyloučení nefroangiosklerózy, protože ta by mohla zkreslit hodnocení výsledku revaskularizace.

Způsobilým subjektům bude nabídnuta účast na studii METRAS a budou muset podepsat informovaný písemný souhlas.

Kritéria pro zařazení: angio-CT důkaz RAS postihující hlavní renální tepnu nebo její hlavní větve > 70 % nebo, pokud < 70, s poststenotickou dilatací Kritéria vyloučení: viz vyhrazená část.

Běžet. Způsobilí pacienti podstoupí 4týdenní zaváděcí období, během kterého bude optimalizována léčba TK, LDL-cholesterol, homocystein a glykemická kontrola.

Všichni pacienti budou po celou dobu studie dostávat protidestičkovou léčbu aspirinem nebo tiklopidinem, pokud netolerují ASA, nebo klopidogrelem, pokud netolerují ASA a tiklopidin.

AngioCT bude provedeno k posouzení anatomie a patologie břišní aorty a renální arterie. Lokalizaci RAS posoudí naslepo 2 zkušení radiologové. Budou přijata preventivní opatření, aby se minimalizovala pravděpodobnost zhoršení renálních funkcí při angioCT.

Renální scintigrafie 99mTc-DTPA bude prováděna 2 po sobě jdoucí dny, před a po podání kaptoprilu, podle dostupných doporučení.

Léčba ACEI/ARB bude před scintigrafií zastavena na 3-7 dní (v závislosti na poločasu léčiva). Pokud bude odebrání ACEI považováno za nebezpečné, kaptoprilová scintigrafie bude vynechána a bude provedena pouze základní 99mTc-DTPA scintigrafie.

Všechna měření na místě ze zobrazování budou ověřena základní laboratoří na univerzitě v Padově.

Renální funkce bude hodnocena pomocí vzorce MDRD a reciproční hodnoty kreatininu.

Poškození cílových orgánů (TOD). Transtorakální echokardiogram s Dopplerem s hodnocením hmotnostního indexu LK, relativní tloušťky, maximální rychlosti průtoku E/A vlny a tkáňového dopplera bude použit k detekci změn v remodelaci LK a diastolickém plnění. Měření rychlosti pulzní vlny a augmentačního indexu bude použito ke sledování změn tuhosti aorty a poškození cév.

BP. Klinické a ambulantní monitorování TK (ABPM) bude provedeno za účelem vyhodnocení změn TK v každém léčebném rameni. ABPM bude použito ke stanovení variability TK (indexu plynulosti) během dne a noci.

Randomizace. K náhodnému zařazení pacientů do 2 léčebných ramen bude použit odpovídající algoritmus zvažující jak RI, tak přítomnost unilaterální/bilaterální stenózy. Tato randomizační strategie nám umožní získat pacienty s podobnou distribucí RI a stejným počtem pacientů s unilaterální a bilaterální stenózou v každé léčebné větvi.

Velikost vzorku. Výpočet výkonu (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) ukázal, že za předpokladu 16% míry odpadávání, společné standardní odchylky 8,0 ml/min, stejné velikosti vzorku v každém léčebném rameni, za použití dvouskupinového t-testu s 0,05 oboustranná hladina významnosti, s 30 pacienty na rameno bude mít naše studie 90% schopnost detekovat rozdíl v průměrech GFR ve vaskularizované (nebo kontrolní neléčené ledvině) 7,5 ml/min.

Léčebná ramena

1. Revaskularizace. Pacienti randomizovaní k této léčbě podstoupí digitální skenovací angiografii (DSA) a PTA se stentováním renální tepny. PTA bude prováděna na úrovni ústí nebo na úrovni trupu. Stenózy zahrnující distálnější arteriální cévy budou zaznamenány a zváženy pro analýzu dat, ale nebudou léčeny. Pacienti randomizovaní k revaskularizaci budou pokračovat v antihypertenzním lékovém režimu. Dávka a počet léků budou snižovány s cílem dosáhnout cílových hodnot TK.
2. Léčebná léčba Pacienti randomizovaní k lékařské léčbě budou pokračovat pouze v antihypertenzním lékovém režimu, který byl optimalizován tak, aby dosáhl cíle BP během období záběhu.

Experimentální koncové body. Absolutní hodnota GFR stanovená pomocí 99TcDTPA v ischemické ledvině bude použita jako kvantitativní proměnná a bude porovnána mezi skupinami v každém časovém bodě. Kromě toho bude pro účely Coxovy regresní analýzy použita kategorická definice ztráty ledvin, definovaná jako GFR v ischemické ledvině < 5 ml/min, a bude porovnána rychlost dosažení takového koncového bodu.

Potenciální zmatky. Aby se minimalizoval nežádoucí účinek rozdílů v KV riziku, budou všem pacientům v případě potřeby podávány antiagregační, hypolipidemika a antidiabetika, která budou udržována ve stejné dávce, jaké bylo dosaženo na konci zaváděcího období po celou dobu studie. Možná nevyvážená distribuce matoucích faktorů mezi léčebnými rameny bude řešena výpočtem propensity score (8, 9) a jeho zadáním do Coxovy regresní analýzy.

Následovat. Návštěvy budou naplánovány na 1, 3, 6, 12 a 24 měsíců po revaskularizaci nebo zahájení léčebné terapie. Studie pak bude pokračovat v observačním prostředí s ambulantními návštěvami plánovanými v 6měsíčních intervalech po dobu 5 let.

Sběr dat. Data budou shromažďována pomocí speciálně navržené databáze a formulářů (vytvořených v Open Clinica; http://www.openclinica.org); budou monitorovány v reálném čase a následně analyzovány v základní laboratoři.

Statistická analýza. Porovnání GFR v ischemické ledvině mezi skupinami (revaskularizace vs. medikamentózní terapie) v každém časovém bodě bude provedeno pomocí t-testu, opakovaného měření ANOVA s úpravou potenciálních zkreslujících faktorů, Coxův regresní model pro ztrátu funkce ledvin, jak je definováno výše. Analýzy podskupin (srovnání jednostranné vs bilaterální stenózy) budou provedeny podobně. ROC křivky se použijí ke stanovení, zda výchozí indexy 99mTc DTPA odvozené ze scintiscanu mohou předpovědět výsledek léčby s použitím změn GFR v průběhu času jako reference. Bland-Altmanův graf a analýza budou použity k porovnání odhadu GFR získaného použitím cystatinu s použitím celkové (pravé a levé ledviny) GFR jako referenční.

Aby se předešlo nežádoucímu efektu možného nevyváženého rozložení zmatků mezi léčebnými rameny, budou použity vícerozměrné techniky a na skóre sklonu, které zohledňuje všechny relevantní kovariáty, které se budou lišit mezi revaskularizací a skupinou s léčbou léčbou (D'Agostino RB, Jr. Circulation 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Očekávané výsledky. Studie Metras objasní, zda revaskularizace ledvin pomocí PTRAS spojená s optimální léčebnou terapií je lepší nebo ekvivalentní samotné optimální medikamentózní léčbě v prevenci zhoršení renálních funkcí, hodnocených jako GFR v ischemické ledvině.

Předchozí studie Radermachera et al naznačila, že přítomnost ireverzibilních renálních mikrovaskulárních změn, např. nefroangioskleróza, by mohla zabránit pacientům mít prospěch z revaskularizace. Ve skutečnosti se tvrdilo, že index intrarenální rezistence (RI) > 0,80 při Dopplerově analýze nepředpovídá žádné zlepšení TK nebo renálních funkcí, jak bylo hodnoceno měřením clearance kreatininu. Ten je však indexem globální funkce, a proto neposkytuje žádné informace o GFR ischemické ledviny.

Očekává se, že tato studie randomizací pacientů pro odpovídající hodnoty RI objasní, zda endovaskulární léčba může zpomalit ztrátu GFR i u pacientů s nefroangiosklerózou.

Splněním sekundárních cílových bodů navíc pomůže objasnit některé klinicky relevantní problémy, jako je snížení TK, četnost renálních a závažných kardiovaskulárních příhod a změna kvality života s/bez endovaskulární léčby u pacientů s aterosklerotickým RAS.

Délka studia. Studie METRAS bude trvat 5 let. Očekává se, že tento časový interval bude dostatečný pro registraci renálních a velkých kardiovaskulárních příhod.

Střediska. Tato studie bude provedena v rámci Italské společnosti pro arteriální hypertenzi (SIIA), aby bylo dosaženo randomizace počtu pacientů potřebných k poskytnutí významného výkonu pro studii.

Základní laboratoř v Padově bude posuzovat způsobilé pacienty a randomizuje pacienty.

Závěry a perspektivy. Studie METRAS byla navržena tak, aby poskytla přesvědčivou odpověď na velmi diskutovanou otázku: je angioplastika kombinovaná se stentováním a spojená s optimální léčebnou terapií ekvivalentní samotné optimální lékařské léčbě při prevenci zhoršení renálních funkcí, hodnocené jako GFR v ischemické ledvině? Nový přístup, spočívající v hodnocení zhoršení renální funkce, hodnocené jako GFR v ischemické ledvině, spíše než jako celková GFR, objasní, zda PTRAS může chránit ledvinu se stenotickou arterií před funkčním poklesem.