Medyczne i wewnątrznaczyniowe leczenie miażdżycowego zwężenia tętnicy nerkowej (badanie METRAS) (METRAS)

Wstęp Miażdżycowe zwężenie nerek (RAS) jest coraz częściej występującą przyczyną wtórnego nadciśnienia tętniczego (NT) i staje się jedną z pierwszych przyczyn schyłkowej niewydolności nerek wymagającej leczenia nerkozastępczego w starzejącej się populacji. Miażdżycowy RAS wiąże się z wysokim profilem ryzyka sercowo-naczyniowego, co prowadzi do znacznego nadmiaru zachorowalności i śmiertelności z powodu udaru mózgu, choroby niedokrwiennej serca i choroby naczyń obwodowych.

Ostatnie postępy w leczeniu hipotensyjnym i intensywnym leczeniu czynników ryzyka skłoniły do ​​podjęcia prospektywnych randomizowanych badań porównujących przezskórną angioplastykę nerkową (PTRAS) z terapią farmakologiczną. Nieoczekiwanie badania te nie wykazały przekonujących korzyści z rewaskularyzacji dodanej do skutecznej terapii medycznej. Miały one jednak poważne ograniczenia, które budziły szereg uwag krytycznych i ograniczały się do wagi ich wniosków. Dlatego też klinicyści wciąż pozostają z niepewnością, czy i u jakich pacjentów należy przeprowadzać rewaskularyzację.

Można sobie wyobrazić, że tylko projekt badania wykorzystujący zoptymalizowaną strategię selekcji pacjentów i zastosowanie twardych eksperymentalnych punktów końcowych może rozwiązać te wątpliwości, a tym samym doprowadzić do lepszego postępowania klinicznego w rosnącej populacji z miażdżycowym RAS.

Cele. Głównym celem badania METRAS jest określenie, czy rewaskularyzacja za pomocą PTRAS jest lepsza lub równoważna optymalnemu leczeniu zachowawczemu w celu zachowania wskaźnika przesączania kłębuszkowego w niedokrwionej nerce, ocenianego za pomocą sekwencyjnego scyntygrafii nerek 99TcDTPA.

Celami drugorzędowymi (patrz odpowiednia sekcja) będzie ustalenie, czy te dwie metody leczenia są równoważne w obniżaniu ciśnienia krwi (BP), zachowaniu ogólnej funkcji nerek i cofnięciu uszkodzeń w narządach docelowych nadciśnienia.

Projekt: prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, odślepione badanie dwuramienne. Zapisy. Kwalifikujący się pacjenci to dorośli z nadciśnieniem obojga płci z klinicznymi i/lub radiologicznymi dowodami jednostronnego lub obustronnego RAS. Klinicznymi dowodami RAS będą niewyjaśnione zaburzenia czynności nerek (GFR < 60 ml/min), niekontrolowane lub oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze (definiowane jako oporne na zmiany stylu życia i co najmniej 3 leki, w tym lek moczopędny w odpowiednich dawkach, z niepowodzeniem obniżenia skurczowego i rozkurczowego BP do cel) i (lub) znaczne pogorszenie czynności nerek (20% wzrost stężenia kreatyniny w surowicy) po podaniu inhibitorów ACE i (lub) szmer w jamie brzusznej i (lub) dowody zajęcia miażdżycy innych miejsc.

Radiologiczne dowody miażdżycowego RAS zostaną określone przez zwężenie proksymalnego odcinka tętnicy nerkowej i jej głównych rozwidleń w badaniu angioCT. Oprócz angio-CT, pacjenci zostaną poddani badaniu Duplex, aby wykluczyć nefroangiosklerozę, ponieważ ta ostatnia może wpływać na ocenę wyniku rewaskularyzacji.

Kwalifikującym się podmiotom zostanie zaproponowany udział w badaniu METAS i będą one musiały podpisać świadomą pisemną zgodę.

Kryteria włączenia: angio-TK dowód RAS zajęty przez główną tętnicę nerkową lub jej główne odgałęzienia > 70% lub, jeśli < 70 z poszerzeniem poza zwężeniem Kryteria wykluczenia: patrz odpowiednia sekcja.

docieranie. Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani 4-tygodniowemu okresowi wstępnemu, podczas którego zostanie zoptymalizowane leczenie BP, cholesterol LDL, homocysteina i kontrola glikemii.

Wszyscy pacjenci będą otrzymywać leczenie przeciwpłytkowe aspiryną lub tiklopidyną w przypadku nietolerancji ASA lub klopidogrelem w przypadku nietolerancji ASA i tiklopidyny przez cały okres badania.

AngioCT zostanie wykonane w celu oceny anatomii i patologii aorty brzusznej i tętnicy nerkowej. Lokalizacja RAS zostanie oceniona na ślepo przez 2 doświadczonych radiologów. Zostaną podjęte środki ostrożności, aby zminimalizować ryzyko pogorszenia czynności nerek podczas angioCT.

Scyntygrafia nerek 99mTc-DTPA będzie wykonywana przez 2 kolejne dni, przed i po podaniu kaptoprylu, zgodnie z dostępnymi wytycznymi.

Leczenie ACEI/ARB zostanie przerwane na 3-7 dni (w zależności od okresu półtrwania leku) przed wykonaniem scyntygrafii. Jeśli odstawienie ACEI zostanie uznane za niebezpieczne, scyntygrafia kaptoprilem zostanie pominięta i zostanie przeprowadzona tylko wyjściowa scyntygrafia 99mTc-DTPA.

Wszystkie pomiary na miejscu z obrazowania zostaną zweryfikowane przez podstawowe laboratorium na Uniwersytecie w Padwie.

Czynność nerek zostanie oceniona za pomocą wzoru MDRD i odwrotności kreatyniny.

Uszkodzenie narządu docelowego (TOD). Echokardiogram przezklatkowy z Dopplerem z oceną wskaźnika masy LV, względnej grubości, szczytowej prędkości przepływu fali E/A oraz Dopplera tkankowego posłuży do wykrycia zmian w przebudowie LV i wypełnieniu rozkurczowym. Pomiar prędkości fali tętna i wskaźnika augmentacji posłużą do śledzenia zmian sztywności aorty i uszkodzenia naczyń.

ciśnienie krwi W celu oceny zmian BP w każdej grupie leczenia zostanie przeprowadzone kliniczne i ambulatoryjne monitorowanie BP (ABPM). ABPM posłuży do określenia zmienności BP (wskaźnik gładkości) w ciągu dnia i nocy.

Randomizacja. Algorytm dopasowania uwzględniający zarówno RI, jak i obecność jednostronnego/obustronnego zwężenia zostanie użyty do losowego przydzielenia pacjentów do 2 ramion leczenia. Ta strategia randomizacji pozwoli nam uzyskać pacjentów z podobnym rozkładem RI i taką samą liczbą pacjentów z jednostronnym i obustronnym zwężeniem w każdym ramieniu leczenia.

Wielkość próbki. Obliczenia mocy (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) wykazały, że przy założeniu 16% wskaźnika rezygnacji, wspólnego odchylenia standardowego 8,0 ml/min, równej wielkości próby w każdym ramieniu leczenia, przy użyciu testu t dla dwóch grup z Dwustronny poziom istotności 0,05, przy 30 pacjentach na ramię, nasze badanie będzie miało 90% moc do wykrycia różnicy w średnich GFR w unaczynionej (lub kontrolnej nieleczonej nerce) wynoszącej 7,5 ml/min.

Ramiona zabiegowe

1. Rewaskularyzacja. Pacjenci przydzieleni losowo do tego leczenia zostaną poddani cyfrowej angiografii skanującej (DSA) i PTA z wszczepieniem stentu do tętnicy nerkowej. PTA zostanie przeprowadzona w ujściu lub na poziomie tułowia. Zwężenia obejmujące bardziej dystalne naczynia tętnicze zostaną zarejestrowane i uwzględnione w analizie danych, ale nie będą leczone. Pacjenci przydzieleni losowo do rewaskularyzacji będą kontynuować leczenie przeciwnadciśnieniowe. Dawka i liczba leków będą zmniejszane w celu osiągnięcia docelowych wartości BP.
2. Terapia medyczna Pacjenci przydzieleni losowo do leczenia zachowawczego będą kontynuować tylko schemat leczenia hipotensyjnego, który został zoptymalizowany pod kątem osiągnięcia docelowego BP w okresie wstępnym.

Eksperymentalne punkty końcowe. Bezwzględna wartość GFR oceniana przez 99TcDTPA w niedokrwionej nerce zostanie wykorzystana jako zmienna ilościowa i porównana między grupami w każdym punkcie czasowym. Ponadto na potrzeby analizy regresji Coxa zostanie zastosowana kategoryczna definicja utraty nerek, zdefiniowana jako GFR w niedokrwionej nerce < 5 ml/min i porównana zostanie szybkość osiągania takiego punktu końcowego.

Potencjalne zakłócenia. Aby zminimalizować niekorzystne skutki różnic w ryzyku sercowo-naczyniowym, leki przeciwpłytkowe, obniżające stężenie lipidów i przeciwcukrzycowe, w razie potrzeby, będą podawane wszystkim pacjentom i utrzymywane w tej samej dawce, jaką osiągnięto pod koniec okresu wstępnego przez cały okres nauka. Ewentualny niezrównoważony rozkład czynników zakłócających między ramionami leczenia zostanie rozwiązany przez obliczenie wyniku skłonności (8, 9) i wprowadzenie go do analizy regresji Coxa.

Podejmować właściwe kroki. Wizyty będą umawiane po 1, 3, 6, 12 i 24 miesiącach po rewaskularyzacji lub rozpoczęciu leczenia zachowawczego. Badanie będzie następnie kontynuowane w warunkach obserwacyjnych z wizytami ambulatoryjnymi zaplanowanymi w odstępach 6-miesięcznych przez 5 lat.

Zbieranie danych. Dane będą zbierane za pomocą specjalnie zaprojektowanej bazy danych i formularzy (stworzonych w Open Clinica; http://www.openclinica.org); będą one monitorowane w czasie rzeczywistym, a następnie analizowane w laboratorium głównym.

Analiza statystyczna. Porównanie GFR w niedokrwionej nerce między grupami (rewaskularyzacja vs. terapia medyczna) w każdym punkcie czasowym zostanie przeprowadzone przy użyciu testu t, ANOVA z powtarzanymi pomiarami z dostosowaniem potencjalnych czynników zakłócających, model regresji Coxa dla utraty funkcji nerek, jak zdefiniowano powyżej. Analiza podgrup (porównanie jednostronnego i obustronnego zwężenia) zostanie przeprowadzona w podobny sposób. Krzywe ROC zostaną wykorzystane do określenia, czy podstawowe wskaźniki pochodzące ze scyntygrafii 99mTc DTPA mogą przewidywać wynik leczenia przy użyciu zmian GFR w czasie jako odniesienia. Wykres i analiza Blanda-Altmana zostaną wykorzystane do porównania szacunkowego GFR uzyskanego przy użyciu cystatyny z wykorzystaniem ogólnego GFR (prawej i lewej nerki) jako odniesienia.

Aby uniknąć niepożądanego efektu możliwego niezrównoważonego rozkładu czynników zakłócających między grupami terapeutycznymi, zostaną zastosowane techniki wielowymiarowe i ocena skłonności, która uwzględnia wszystkie istotne zmienne towarzyszące, które będą się różnić między grupą rewaskularyzacyjną a grupą leczenia medycznego (D'Agostino RB, Jr. Circulation 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Oczekiwane rezultaty. Badanie Metras wyjaśni, czy rewaskularyzacja nerek za pomocą PTRAS związana z optymalnym leczeniem farmakologicznym jest lepsza lub równoważna z samym optymalnym leczeniem farmakologicznym w zapobieganiu pogorszeniu czynności nerek, ocenianej jako GFR w niedokrwionej nerce.

Poprzednie badanie Radermachera i wsp. sugerowało, że obecność nieodwracalnych zmian mikrokrążenia nerkowego, np. nefroangioskleroza, może uniemożliwić pacjentom odniesienie korzyści z rewaskularyzacji. W rzeczywistości twierdzono, że wskaźnik oporu wewnątrznerkowego (RI) > 0,80 w analizie dopplerowskiej nie przewiduje poprawy BP ani czynności nerek, co oceniono na podstawie pomiaru klirensu kreatyniny. Jednak ten ostatni jest wskaźnikiem funkcji globalnej i dlatego nie dostarcza informacji na temat GFR niedokrwionej nerki.

Oczekuje się, że to badanie, poprzez randomizację pacjentów w celu dopasowania wartości RI, wyjaśni, czy leczenie wewnątrznaczyniowe może spowolnić utratę GFR nawet u pacjentów z nefroangiosklerozą.

Ponadto, spełniając drugorzędowe punkty końcowe, pomoże wyjaśnić niektóre istotne klinicznie kwestie, takie jak obniżenie BP, częstość incydentów nerkowych i poważnych incydentów sercowo-naczyniowych oraz zmiana jakości życia z/bez leczenia wewnątrznaczyniowego u pacjentów z miażdżycowym RAS.

Czas trwania badania. Badanie METRAS potrwa 5 lat. Oczekuje się, że ten przedział czasu będzie wystarczający do zarejestrowania poważnych zdarzeń nerkowych i sercowo-naczyniowych.

Centra. Badanie to zostanie przeprowadzone w ramach Włoskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (SIIA) w celu uzyskania randomizacji liczby pacjentów potrzebnych do uzyskania znaczącej mocy badania.

Główne laboratorium w Padwie oceni kwalifikujących się pacjentów i dokona randomizacji pacjentów.

Wnioski i perspektywy. Badanie METRAS zostało zaprojektowane w celu udzielenia rozstrzygającej odpowiedzi na bardzo dyskusyjne pytanie: czy angioplastyka połączona ze stentowaniem i powiązana z optymalną terapią medyczną jest równoważna z samym optymalnym leczeniem zachowawczym w zapobieganiu pogorszeniu funkcji nerek, ocenianym jako GFR w niedokrwionej nerce? Nowatorskie podejście, polegające na ocenie pogorszenia funkcji nerek, oceniane jako GFR w niedokrwionej nerce, a nie ogólny GFR, wyjaśni, czy PTRAS może chronić nerkę ze zwężoną tętnicą przed pogorszeniem czynności.