Медикаментозное и эндоваскулярное лечение атеросклеротического стеноза почечных артерий (исследование METRAS) (METRAS)

Актуальность проблемы Почечный атеросклеротический стеноз (РАС) становится все более распространенной причиной вторичной гипертензии (ГТ) и становится одной из первых причин терминальной стадии почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии у стареющей популяции. Атеросклеротический РАС связан с высоким профилем сердечно-сосудистого риска, что приводит к значительному превышению уровня заболеваемости и смертности от инсульта, ишемической болезни сердца и заболеваний периферических сосудов.

Недавние достижения в области антигипертензивной лекарственной терапии и интенсивного управления факторами риска побудили к проведению проспективных рандомизированных исследований, в которых сравнивали чрескожную почечную ангиопластику (PTRAS) с медикаментозной терапией. Неожиданно эти испытания не показали убедительных преимуществ реваскуляризации в сочетании с эффективной медикаментозной терапией. Однако они имели серьезные ограничения, вызвавшие ряд критических замечаний, и ограничивали вес их выводов. Следовательно, клиницисты все еще остаются в неуверенности относительно того, следует ли и у каких пациентов проводить реваскуляризацию.

Вполне возможно, что только дизайн исследования, использующий оптимизированную стратегию отбора пациентов и использование жестких экспериментальных конечных точек, может устранить эти неопределенности и, таким образом, привести к лучшему клиническому ведению растущей популяции с атеросклеротическим САС.

Цели. Основная цель исследования METRAS состоит в том, чтобы определить, является ли реваскуляризация с помощью PTRAS превосходящей или эквивалентной оптимальному медикаментозному лечению для сохранения скорости клубочковой фильтрации в ишемизированной почке по оценке последовательного сцинтиграфического исследования почек с 99TcDTPA.

Вторичные цели (см. соответствующий раздел) будут заключаться в том, чтобы определить, являются ли два метода лечения эквивалентными в снижении артериального давления (АД), сохранении общей функции почек и регрессии повреждений в органах-мишенях гипертонии.

Дизайн: проспективное многоцентровое рандомизированное неслепое исследование с двумя группами. Зачисление. Подходящие пациенты включают взрослых гипертоников обоих полов с клиническими и/или рентгенологическими признаками одностороннего или двустороннего СПА. Клиническими признаками САС будут необъяснимая почечная дисфункция (СКФ < 60 мл/мин), неконтролируемая или рефрактерная гипертензия (определяемая как резистентность к изменению образа жизни и как минимум к 3 препаратам, включая диуретик в адекватных дозах, с неспособностью снизить систолическое и диастолическое АД до цель) и/или значительное ухудшение функции почек (увеличение креатинина сыворотки на 20%) после введения ингибиторов АПФ и/или абдоминальный шум и/или признаки атеросклеротического поражения других локализаций.

Рентгенологические признаки атеросклеротического РАС будут определяться стенозом проксимального отдела почечной артерии и ее основных бифуркаций при ангиоКТ. Помимо ангио-КТ, пациентам будет выполнено дуплексное сканирование для исключения нефроангиосклероза, так как последний может исказить оценку исхода реваскуляризации.

Подходящим субъектам будет предложено участие в исследовании METRAS, и они должны подписать информированное письменное согласие.

Критерии включения: ангио-КТ-признаки СПА, поражающего главную почечную артерию или ее крупные ветви > 70% или, если < 70, с постстенотической дилатацией. Критерии исключения: см. специальный раздел.

Вбежать. Подходящие пациенты пройдут 4-недельный подготовительный период, в течение которого будет оптимизировано лечение АД, уровень холестерина ЛПНП, гомоцистеина и гликемический контроль.

Все пациенты будут получать антитромбоцитарную терапию аспирином или тиклопидином при непереносимости АСК или клопидогрелом при непереносимости АСК и тиклопидина в течение всего периода исследования.

АнгиоКТ будет выполнена для оценки анатомии и патологии брюшной аорты и почечной артерии. Локализация РАС будет оцениваться вслепую двумя опытными радиологами. Будут приняты меры предосторожности, чтобы свести к минимуму вероятность ухудшения функции почек при ангиоКТ.

Сцинтиграфию почек с 99mTc-DTPA проводят 2 дня подряд до и после введения каптоприла в соответствии с доступными рекомендациями.

Лечение иАПФ/БРА прекращают за 3-7 дней (в зависимости от периода полувыведения препарата) перед сцинтиграфией. Если отмена ингибиторов АПФ будет сочтена небезопасной, сцинтиграфию с каптоприлом не проводят и будут проводить только базовую сцинтиграфию с 99mTc-DTPA.

Все измерения на месте с помощью изображений будут подтверждены основной лабораторией Университета Падуи.

Функция почек будет оцениваться по формуле MDRD и обратной величине креатинина.

Повреждение органов-мишеней (TOD). Трансторакальная эхокардиограмма с допплерографией с оценкой индекса массы ЛЖ, относительной толщины, пиковой скорости потока волны E/A и тканевого допплера будет использоваться для выявления изменений ремоделирования ЛЖ и диастолического наполнения. Измерение скорости пульсовой волны и индекса аугментации будут использоваться для отслеживания изменений жесткости аорты и повреждения сосудов.

БП. Клинический и амбулаторный мониторинг АД (СМАД) будет проводиться для оценки изменений АД в каждой группе лечения. СМАД будет использоваться для определения изменчивости АД (индекса гладкости) в дневное и ночное время.

Рандомизация. Алгоритм сопоставления, учитывающий как RI, так и наличие одностороннего/двустороннего стеноза, будет использоваться для случайного распределения пациентов по 2 группам лечения. Эта стратегия рандомизации позволит нам получить пациентов с одинаковым распределением RI и равным количеством пациентов с односторонним и двусторонним стенозом в каждой группе лечения.

Размер образца. Расчет мощности (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) показал, что при допущении 16% отсева, общем стандартном отклонении 8,0 мл/мин, равном размере выборки в каждой группе лечения с использованием двухгруппового t-теста с 0,05 2-сторонний уровень значимости, с 30 пациентами в группе, наше исследование будет иметь мощность 90% для обнаружения разницы в средних значениях СКФ в васкуляризированной (или контрольной необработанной почке) на уровне 7,5 мл/мин.

Лечебные руки

1. Реваскуляризация. Пациентам, рандомизированным для этого лечения, будет проведена цифровая сканирующая ангиография (ЦСА) и ЧТА со стентированием почечной артерии. PTA будет выполняться на уровне устья или ствола. Стенозы, затрагивающие более дистальные артериальные сосуды, будут зарегистрированы и учтены для анализа данных, но не будут лечиться. Пациенты, рандомизированные для реваскуляризации, продолжат прием антигипертензивных препаратов. Доза и количество препаратов будут снижаться с целью достижения целевых значений АД.
2. Медикаментозная терапия Пациенты, рандомизированные для медикаментозного лечения, будут продолжать получать только те антигипертензивные препараты, которые были оптимизированы для достижения целевого уровня АД в течение вводного периода.

Экспериментальные конечные точки. Абсолютное значение СКФ, оцененное с помощью 99TcDTPA в ишемизированной почке, будет использоваться в качестве количественной переменной и сравниваться между группами в каждый момент времени. Кроме того, для целей регрессионного анализа Кокса будет использоваться категориальное определение потери почки, определяемое как СКФ в ишемизированной почке < 5 мл/мин, и будет сравниваться скорость достижения такой конечной точки.

Возможные помехи. Чтобы свести к минимуму неблагоприятный эффект различий в сердечно-сосудистом риске, антитромбоцитарные, гиполипидемические и антидиабетические средства, при необходимости, будут назначаться всем пациентам и поддерживаться в той же дозе, что и в конце вводного периода в течение всего периода. исследование. Возможное несбалансированное распределение вмешивающихся факторов между группами лечения будет устранено путем расчета показателя склонности (8, 9) и ввода его в регрессионный анализ Кокса.

Следовать за. Визиты будут назначены через 1, 3, 6, 12 и 24 месяца после реваскуляризации или начала медикаментозной терапии. Затем исследование продолжится в условиях наблюдения с амбулаторными посещениями, запланированными с интервалом в 6 месяцев в течение 5 лет.

Сбор данных. Данные будут собираться с использованием специально разработанной базы данных и форм (созданных в Open Clinica; http://www.openclinica.org); они будут отслеживаться в режиме реального времени, а затем анализироваться в основной лаборатории.

Статистический анализ. Сравнение СКФ в ишемизированной почке между группами (реваскуляризация по сравнению с медикаментозной терапией) в каждый момент времени будет выполняться с использованием t-критерия, повторного измерения ANOVA с корректировкой потенциальных вмешивающихся факторов, регрессионной модели Кокса для потери функции почек, как определено выше. Аналогичным образом будет проведен анализ подгрупп (сравнение одностороннего и двустороннего стеноза). Кривые ROC будут использоваться для определения того, могут ли базовые индексы, полученные с помощью сцинтиграфического сканирования с 99mTc DTPA, предсказать исход лечения, используя изменения СКФ с течением времени в качестве эталона. График и анализ Бланда-Альтмана будут использоваться для сравнения оценки СКФ, полученной с использованием цистатина, с использованием общей (правой и левой почки) СКФ в качестве эталона.

Чтобы избежать неблагоприятного эффекта возможного несбалансированного распределения искажающих факторов между лечебными группами, будут использоваться многомерные методы и оценка склонности, которая учитывает все соответствующие копеременные, которые будут различаться между группами частоты реваскуляризации и медикаментозного лечения (D'Agostino RB, Jr. Тираж 2007 г. Майолино Г. JCEM 2008 г.).

Ожидаемые результаты. Исследование Metras прояснит, является ли реваскуляризация почек с помощью PTRAS в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией превосходством или эквивалентностью только оптимальной медикаментозной терапии в предотвращении ухудшения почечной функции, оцениваемой по СКФ в ишемизированной почке.

Предыдущее исследование Radermacher et al. показало, что наличие необратимых микрососудистых изменений в почках, т.е. нефроангиосклероз, может помешать пациентам получить пользу от реваскуляризации. Фактически, индекс внутрипочечного сопротивления (RI) > 0,80 при допплеровском анализе, как утверждалось, не предсказывает улучшения АД или почечной функции, что оценивается путем измерения клиренса креатинина. Однако последний является показателем глобальной функции и, следовательно, не дает информации о СКФ ишемизированной почки.

Ожидается, что это исследование путем рандомизации пациентов для совпадения значений RI прояснит, может ли эндоваскулярное лечение замедлить потерю СКФ даже у пациентов с нефроангиосклерозом.

Более того, достижение его вторичных конечных точек поможет прояснить некоторые клинически значимые вопросы, такие как снижение АД, частота почечных и крупных сердечно-сосудистых событий, а также изменение качества жизни с эндоваскулярным лечением или без него у пациентов с атеросклеротическим СПА.

Продолжительность исследования. Исследование METRAS продлится 5 лет. Ожидается, что этого временного интервала будет достаточно для регистрации почечных и крупных сердечно-сосудистых событий.

Центры. Это исследование будет проводиться в рамках Итальянского общества артериальной гипертензии (SIIA) для достижения рандомизации числа пациентов, необходимого для обеспечения значительной мощности исследования.

Основная лаборатория в Падуе будет рассматривать подходящих пациентов и рандомизировать пациентов.

Выводы и перспективы. Исследование METRAS было разработано, чтобы дать окончательный ответ на очень спорный вопрос: является ли ангиопластика в сочетании со стентированием и оптимальной медикаментозной терапией эквивалентной оптимальной медикаментозной терапии только для предотвращения ухудшения почечной функции, оцениваемой как СКФ в ишемизированной почке? Новый подход, заключающийся в оценке ухудшения почечной функции, оцениваемой как СКФ в ишемизированной почке, а не как общая СКФ, прояснит, может ли PTRAS защитить почку со стенозированной артерией от снижения функции.