Tratamiento médico y endovascular de la estenosis aterosclerótica de la arteria renal (estudio METRAS) (METRAS)

Antecedentes La estenosis aterosclerótica renal (EAR) es una causa cada vez más prevalente de hipertensión secundaria (HTA), y se está convirtiendo en una de las primeras causas de insuficiencia renal terminal que requiere terapia de reemplazo renal en una población que envejece. La EAR aterosclerótica se asocia con un alto perfil de riesgo cardiovascular que conduce a un exceso considerable de morbilidad y mortalidad por accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria y vascular periférica.

Los avances recientes en el tratamiento farmacológico antihipertensivo y en el control intensivo de los factores de riesgo impulsaron la realización de ensayos prospectivos aleatorizados que compararon la angioplastia renal percutánea (PTRAS) con el tratamiento médico. Inesperadamente, estos ensayos no lograron mostrar los beneficios convincentes de la revascularización cuando se agrega a una terapia médica eficaz. Sin embargo, tenían serias limitaciones, que suscitaron una serie de críticas, y limitaron el peso de sus conclusiones. Por lo tanto, los médicos todavía tienen dudas sobre si se debe realizar la revascularización y en qué pacientes.

Es concebible que solo un diseño de estudio que explote una estrategia optimizada de selección de pacientes y el uso de criterios de valoración experimentales duros pueda resolver estas incertidumbres y, por lo tanto, conducir a un mejor manejo clínico de la creciente población con EAR aterosclerótica.

Objetivos. El objetivo principal del estudio METRAS es determinar si la revascularización mediante PTRAS es superior o equivalente al tratamiento médico óptimo para preservar la tasa de filtración glomerular en el riñón isquémico evaluada mediante gammagrafía renal secuencial con 99TcDTPA.

Los objetivos secundarios (consulte la sección correspondiente) serán determinar si los dos tratamientos son equivalentes en la reducción de la presión arterial (PA), la preservación de la función renal general y la regresión del daño en los órganos diana de la hipertensión.

Diseño: estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, sin cegamiento, de dos brazos. Inscripción. Los pacientes elegibles son adultos hipertensos de ambos sexos con evidencia clínica y/o radiológica de EAR unilateral o bilateral. La evidencia clínica de RAS será disfunción renal inexplicable (TFG < 60 ml/min), hipertensión no controlada o refractaria (definida como resistente a las medidas del estilo de vida y a por lo menos 3 fármacos, incluido un diurético en dosis adecuadas, con falla en la reducción de la PA sistólica y diastólica a meta) y/o empeoramiento significativo de la función renal (aumento del 20% de la creatinina sérica) después de la administración de inhibidores de la ECA y/o un soplo abdominal y/o evidencia de afectación aterosclerótica de otros sitios.

La evidencia radiológica de la EAR aterosclerótica se definirá por la estenosis de la porción proximal de la arteria renal y sus principales bifurcaciones en la angioTC. Además de la angio-TC, los pacientes se someterán a una exploración dúplex para excluir la nefroangioesclerosis, ya que esta última podría sesgar la evaluación del resultado de la revascularización.

A los sujetos elegibles se les ofrecerá participar en el estudio METRAS y deberán firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión: evidencia angio-TC de EAR que afecta la arteria renal principal o sus principales ramas > 70% o, si < 70 con dilatación postestenótica Criterios de exclusión: ver la sección dedicada.

Entrar corriendo. Los pacientes elegibles se someterán a un período de preinclusión de 4 semanas durante el cual se optimizarán el tratamiento de la PA, el colesterol LDL, la homocisteína y el control glucémico.

Todos los pacientes recibirán tratamiento antiplaquetario con aspirina o ticlopidina en caso de intolerancia al AAS, o clopidogrel en caso de intolerancia al AAS y ticlopidina, durante todo el periodo de estudio.

Se realizará una angioTC para evaluar la anatomía y la patología de la aorta abdominal y la arteria renal. La localización de RAS será evaluada a ciegas por 2 radiólogos experimentados. Se adoptarán precauciones para minimizar las posibilidades de empeoramiento de la función renal con angioCT.

Se realizará gammagrafía renal con 99mTc-DTPA en 2 días consecutivos, antes y después de la administración de captopril, según las guías disponibles.

El tratamiento con IECA/ARB se suspenderá durante 3-7 días (dependiendo de la vida media del fármaco) antes de la gammagrafía. Si se considera que la retirada de los IECA no es segura, se omitirá la gammagrafía con captopril y solo se realizará una gammagrafía basal con 99mTc-DTPA.

Todas las mediciones in situ a partir de imágenes serán validadas por un laboratorio central de la Universidad de Padua.

La función renal se evaluará con la fórmula MDRD y el recíproco de la creatinina.

Daño a órganos diana (TOD). Se utilizará un ecocardiograma transtorácico con Doppler con evaluación del índice de masa del VI, el grosor relativo, la tasa de velocidad de flujo pico de la onda E/A y el Doppler tisular para detectar cambios en la remodelación del VI y el llenado diastólico. Se utilizará la medición de la velocidad de la onda del pulso y el índice de aumento para seguir los cambios en la rigidez aórtica y el daño vascular.

BP. Se realizará un control de la PA clínico y ambulatorio (MAPA) para evaluar los cambios de la PA en cada grupo de tratamiento. Se utilizará MAPA para determinar la variabilidad de la PA (índice de suavidad) durante el día y la noche.

Aleatorización. Se utilizará un algoritmo de emparejamiento que considere tanto el IR como la presencia de estenosis unilateral/bilateral para asignar aleatoriamente a los pacientes a los 2 brazos de tratamiento. Esta estrategia de aleatorización nos permitirá obtener pacientes con distribución similar de IR e igual número de pacientes con estenosis unilateral y bilateral en cada brazo de tratamiento.

Tamaño de la muestra. El cálculo de potencia (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) mostró que suponiendo una tasa de abandono del 16 %, una desviación estándar común de 8,0 ml/min, un tamaño de muestra igual en cada brazo de tratamiento, usando una prueba t de dos grupos con una Nivel de significación bilateral de 0,05, con 30 pacientes por brazo, nuestro estudio tendrá un poder del 90 % para detectar una diferencia en las medias de la TFG en el riñón vascularizado (o control no tratado) de 7,5 ml/min.

Brazos de tratamiento

1. Revascularización. Los pacientes aleatorizados a este tratamiento se someterán a una angiografía de exploración digital (DSA) y PTA con colocación de stent en la arteria renal. La PTA se realizará en el ostium oa nivel truncular. Las estenosis que involucren vasos arteriales más distales se registrarán y considerarán para el análisis de datos, pero no se tratarán. Los pacientes asignados al azar a la revascularización continuarán con su régimen de medicamentos antihipertensivos. Se reducirá la dosis y el número de fármacos con el objetivo de alcanzar los valores de PA objetivo.
2. Terapia médica Los pacientes asignados aleatoriamente a tratamiento médico continuarán solo con el régimen de medicamentos antihipertensivos que se optimizó para alcanzar la meta de PA durante el período inicial.

Puntos finales experimentales. El valor absoluto de la TFG evaluado por 99TcDTPA en el riñón isquémico se utilizará como variable cuantitativa y se comparará entre grupos en cada momento. Además, a efectos del análisis de regresión de Cox, se utilizará una definición categórica de pérdida renal, definida como una TFG en el riñón isquémico < 5 ml/min, y se comparará la tasa de consecución de dicho punto final.

Posibles factores de confusión. Para minimizar el efecto adverso de las diferencias en el riesgo CV, se administrarán a todos los pacientes, cuando sea necesario, agentes antiplaquetarios, hipolipemiantes y antidiabéticos, y se mantendrán en la misma dosis alcanzada al final del período de preinclusión durante todo el estudiar. La posible distribución desequilibrada de factores de confusión entre los brazos de tratamiento se manejará calculando la puntuación de propensión (8, 9) e ingresándola en el análisis de regresión de Cox.

Hacer un seguimiento. Las visitas se programarán a los 1, 3, 6, 12 y 24 meses después de la revascularización o inicio de la terapia médica. Luego, el estudio continuará en un entorno de observación con visitas ambulatorias programadas a intervalos de 6 meses durante 5 años.

Recopilación de datos. Los datos se recopilarán utilizando una base de datos y formularios diseñados específicamente (creados en Open Clinica; http://www.openclinica.org); serán monitoreados en tiempo real y luego analizados en el laboratorio central.

Análisis estadístico. La comparación de la TFG en el riñón isquémico entre los grupos (revascularización frente a tratamiento médico) en cada momento se realizará mediante la prueba t, ANOVA de medidas repetidas con ajuste de posibles factores de confusión, modelo de regresión de Cox para la pérdida de la función renal como se definió anteriormente. El análisis de subgrupos (comparación de estenosis unilateral versus bilateral) se realizará de manera similar. Las curvas ROC se utilizarán para determinar si los índices derivados de la gammagrafía con 99mTc DTPA de referencia pueden predecir el resultado del tratamiento utilizando los cambios en la TFG a lo largo del tiempo como referencia. El gráfico y el análisis de Bland-Altman se utilizarán para comparar la estimación de la TFG obtenida con cistatina utilizando la TFG global (riñones derecho e izquierdo) como referencia.

Se utilizarán técnicas multivariadas y sobre la puntuación de propensión, que considera todas las covariables relevantes que diferirán entre el grupo de tasa de revascularización y el de tratamiento médico, para evitar el efecto adverso de una posible distribución desequilibrada de factores de confusión entre los brazos de tratamiento (D'Agostino RB, Circulación Jr. 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Resultados previstos. El estudio Metras aclarará si la revascularización renal por medio de PTRAS asociada con la terapia médica óptima es superior o equivalente al tratamiento médico óptimo solo en la prevención del deterioro de la función renal, evaluada como GFR en el riñón isquémico.

Un estudio previo de Radermacher et al sugirió que la presencia de cambios microvasculares renales irreversibles, p. nefroangioesclerosis, podría impedir que los pacientes se beneficien con la revascularización. De hecho, se afirmó que un índice de resistencia intrarrenal (IR) > 0,80 en el análisis Doppler no predecía una mejoría de la PA o de la función renal, evaluada midiendo el aclaramiento de creatinina. Sin embargo, este último es un índice de función global, por lo que no aporta información sobre el FG del riñón isquémico.

Se espera que este estudio, al aleatorizar a los pacientes para que coincidan con los valores de RI, aclare si el tratamiento endovascular puede ralentizar la pérdida de TFG incluso en pacientes con nefroangioesclerosis.

Además, el cumplimiento de sus criterios de valoración secundarios ayudará a aclarar algunas cuestiones clínicamente relevantes como la disminución de la PA, la tasa de eventos renales y cardiovasculares mayores y el cambio en la calidad de vida con o sin tratamiento endovascular en pacientes con EAR aterosclerótica.

Duración del estudio. El Estudio METRAS tendrá una duración de 5 años. Se espera que este intervalo de tiempo sea suficiente para registrar eventos renales y cardiovasculares mayores.

Centros. Este estudio se realizará dentro de la Sociedad Italiana de Hipertensión Arterial (SIIA) para lograr la aleatorización del número de pacientes necesarios para proporcionar un poder significativo al estudio.

Un laboratorio central en Padua adjudicará a los pacientes elegibles y aleatorizará a los pacientes.

Conclusiones y Perspectivas. El estudio METRAS ha sido diseñado para dar una respuesta concluyente a una pregunta muy debatida: ¿la angioplastia combinada con la colocación de stents y asociada con la terapia médica óptima es equivalente al tratamiento médico óptimo solo para prevenir el deterioro de la función renal, evaluada como TFG en el riñón isquémico? Un enfoque novedoso, que consiste en evaluar el deterioro de la función renal, evaluado como GFR en el riñón isquémico, en lugar de la GFR general, aclarará si PTRAS puede proteger un riñón con arteria estenótica de la disminución funcional.