Medisinsk og endovaskulær behandling av aterosklerotisk nyrearteriestenose (METRAS-studie) (METRAS)

Bakgrunn Renal aterosklerotisk stenose (RAS) er en stadig mer utbredt årsak til sekundær hypertensjon (HT), og er i ferd med å bli en av de første årsakene til sluttstadium nyresvikt som krever nyreerstatningsterapi i en aldrende befolkning. Aterosklerotisk RAS er assosiert med en høy kardiovaskulær risikoprofil som fører til en betydelig overfrekvens av sykelighet og dødelighet fra hjerneslag, koronar hjerte og perifer vaskulær sykdom.

Nylige fremskritt innen antihypertensiv medikamentell behandling og intensiv risikofaktorbehandling førte til at det ble gjennomført prospektive randomiserte studier som sammenlignet perkutan nyreangioplastikk (PTRAS) med medisinsk terapi. Uventet klarte ikke disse forsøkene å vise overbevisende fordeler med revaskularisering når de ble lagt til effektiv medisinsk terapi. Imidlertid hadde de alvorlige begrensninger, som reiste en rekke kritikk, og begrenset til vekten av deres konklusjoner. Derfor sitter klinikere fortsatt igjen med usikkerhet om og i hvilke pasienter revaskularisering bør forfølges.

Det er tenkelig at bare et studiedesign som utnytter en optimalisert pasientseleksjonsstrategi og bruk av harde eksperimentelle endepunkter kan løse disse usikkerhetene og dermed føre til en bedre klinisk håndtering av den økende populasjonen med aterosklerotisk RAS.

Mål. Hovedmålet med METRAS-studien er å bestemme om revaskularisering ved hjelp av PTRAS er overlegen eller ekvivalent med optimal medisinsk behandling for å bevare glomerulær filtrasjonshastighet i den iskemiske nyren, vurdert av 99TcDTPA sekvensiell nyrescintiscan.

Sekundære mål (se passende avsnitt) vil være å avgjøre om de to behandlingene er likeverdige når det gjelder å senke blodtrykket (BP), bevare generell nyrefunksjon og regressere skade i målorganene for hypertensjon.

Design: prospektiv multisenter randomisert, ublindet to-arm studie. Registrering. Kvalifiserte pasienter omfatter voksne hypertensive av begge kjønn med kliniske og/eller radiologiske tegn på unilateral eller bilateral RAS. Kliniske bevis på RAS vil være uforklarlig nyredysfunksjon (GFR < 60 ml/min), ukontrollert eller refraktær hypertensjon (definert som resistent mot livsstilstiltak og mot minst 3 legemidler inkludert et vanndrivende middel i tilstrekkelige doser med svikt i å senke systolisk og diastolisk blodtrykk til mål) og/eller betydelig forverring av nyrefunksjonen (20 % økning av serumkreatinin) etter administrering av ACE-hemmere og/eller en abdominal buk og/eller tegn på aterosklerotisk involvering av andre steder.

Radiologiske bevis på aterosklerotisk RAS vil bli definert ved stenose av den proksimale delen av nyrearterien og dens viktigste bifurkasjoner ved angioCT. I tillegg til Angio-CT vil pasienter gjennomgå dupleksskanning for å utelukke nefroangiosklerose, da sistnevnte kan påvirke vurderingen av utfallet av revaskularisering.

Kvalifiserte personer vil bli tilbudt deltakelse i METRAS-studien og må signere et informert skriftlig samtykke.

Inklusjonskriterier: angio-CT-bevis for RAS som påvirker hovednyrearterien eller dens hovedgrener > 70 % eller, hvis < 70 med post-stenotisk dilatasjon Eksklusjonskriterier: se dedikert avsnitt.

Innkjørt. Kvalifiserte pasienter vil gjennomgå en 4-ukers innkjøringsperiode hvor BP-behandling, LDL-kolesterol, homocystein og glykemisk kontroll vil bli optimalisert.

Alle pasienter vil motta blodplatehemmende behandling med aspirin eller tiklopidin hvis de er intolerante ASA, eller klopidogrel, hvis de er intolerante overfor ASA og tiklopidin, gjennom hele studieperioden.

AngioCT vil bli utført for å vurdere abdominal aorta og nyrearteriens anatomi og patologi. RAS-lokalisering vil bli vurdert blindt av 2 erfarne radiologer. Forholdsregler vil bli tatt for å minimere sjansene for forverring av nyrefunksjonen med angioCT.

99mTc-DTPA nyrescintigrafi vil bli utført 2 påfølgende dager, før og etter administrering av kaptopril, i henhold til tilgjengelige retningslinjer.

Behandling med ACEI/ARB vil bli stoppet i 3-7 dager (avhengig av medikamentets halveringstid) før scintigrafi. Hvis ACEI-uttak vil anses for å være usikker, vil kaptoprilscintigrafien utelates og kun baseline 99mTc-DTPA-scintigrafi vil bli utført.

Alle målinger på stedet fra bildebehandling vil bli validert av et kjernelaboratorium ved Universitetet i Padova.

Nyrefunksjonen vil bli vurdert med MDRD-formelen og det gjensidige av kreatinin.

Målorganskade (TOD). Transthorax ekkokardiogram med Doppler med vurdering av LV-masseindeks, relativ tykkelse, E/A-bølgetoppstrømningshastigheten og vevsdoppler vil bli brukt til å oppdage endringer i LV-remodellering og diastolisk fylling. Måling av pulsbølgehastighet og augmentasjonsindeks vil bli brukt for å følge endringene i aortastivhet og vaskulær skade.

BP. Klinisk og ambulant BP-overvåking (ABPM) vil bli utført for å evaluere BP-endringene i hver behandlingsarm. ABPM vil bli brukt til å bestemme BP-variabiliteten (glatthetsindeksen) i løpet av dag og natt.

Randomisering. En matchende algoritme som tar i betraktning både RI og tilstedeværelsen av unilateral/bilateral stenose vil bli brukt for å tilfeldig tildele pasienter til de 2 behandlingsarmene. Denne randomiseringsstrategien vil tillate oss å få pasienter med lik fordeling av RI og like mange pasienter med unilateral og bilateral stenose i hver behandlingsarm.

Prøvestørrelse. Effektberegning (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) viste at forutsatt en frafallsrate på 16 %, et vanlig standardavvik på 8,0 ml/min, en lik prøvestørrelse i hver behandlingsarm, ved bruk av en t-test med to grupper med en 0,05 2-sidig signifikansnivå, med 30 pasienter per arm, vil vår studie ha en 90 % kraft til å oppdage en forskjell i middel av GFR i den vaskulariserte (eller kontroll ubehandlede nyren) på 7,5 ml/min.

Behandlingsarmer

1. Revaskularisering. Pasientene som randomiseres til denne behandlingen vil gjennomgå digital scan angiografi (DSA) og PTA med stenting av nyrearterien. PTA vil bli utført på ostium eller på trunkulært nivå. Stenoser som involverer mer distale arterielle kar vil bli registrert og vurdert for dataanalyse, men vil ikke bli behandlet. Pasientene som er randomisert til revaskularisering vil fortsette på sitt antihypertensive regime. Dosen og antall legemidler vil bli nedtitrert med sikte på å forfølge målverdiene for BP.
2. Medisinsk terapi Pasientene som er randomisert til medisinsk behandling vil kun fortsette med det antihypertensive legemiddelregimet som var optimalisert for å nå BP-målet i løpet av innkjøringsperioden.

Eksperimentelle endepunkter. Den absolutte verdien av GFR vurdert av 99TcDTPA i den iskemiske nyren vil bli brukt som kvantitativ variabel og sammenlignet mellom grupper på hvert tidspunkt. For formålet med Cox-regresjonsanalysen vil dessuten en kategorisk definisjon av nyretap, definert som en GFR i den iskemiske nyren på < 5 ml/min, bli brukt, og hastigheten for oppnåelse av et slikt endepunkt vil bli sammenlignet.

Potensielle konfoundere. For å minimere den uheldige effekten av forskjeller i CV-risiko vil anti-blodplate-, lipidsenkende og antidiabetiske midler, ved behov, gis til alle pasienter, og opprettholdes ved samme dose oppnådd ved slutten av innkjøringsperioden gjennom hele studere. Den mulige ubalanserte fordelingen av konfoundere mellom behandlingsarmene vil bli håndtert ved å beregne tilbøyelighetsskåren (8, 9) og legge den inn i Cox-regresjonsanalysen.

Følge opp. Besøk vil bli planlagt 1, 3, 6, 12 og 24 måneder etter revaskularisering eller begynnelsen av den medisinske behandlingen. Studien vil deretter fortsette i en observasjonssetting med polikliniske besøk planlagt med 6-måneders intervaller i 5 år.

Datainnsamling. Data vil bli samlet inn ved hjelp av spesifikt utformet database og skjemaer (opprettet i Open Clinica; http://www.openclinica.org); de vil bli overvåket i sanntid og deretter analysert ved kjernelaboratoriet.

Statistisk analyse. Sammenligning av GFR i iskemisk nyre mellom grupper (revaskularisering vs. medisinsk terapi) på hvert tidspunkt vil bli utført ved bruk av t-test, gjentatt mål ANOVA med justering av potensielle confounders, Cox regresjonsmodell for tap av nyrefunksjon som definert ovenfor. Undergruppeanalyse (sammenligning unilateral vs bilateral stenose) vil bli utført på samme måte. ROC-kurver vil bli brukt for å bestemme om baseline 99mTc DTPA scintiscan-avledede indekser kan forutsi resultatet av behandlingen ved å bruke endringene i GFR over tid som referanse. Bland-Altman plot og analyse vil bli brukt for å sammenligne estimatet av GFR oppnådd ved bruk av cystatin ved å bruke den totale (høyre og venstre nyrene) GFR som referanse.

Multivariate teknikker og på tilbøyelighetsskåren, som vurderer alle relevante kovariabler som vil variere mellom revaskulariserings- og medisinsk behandlingsrategruppen, vil bli brukt for å unngå den uheldige effekten av en mulig ubalansert fordeling av konfoundere mellom behandlingsarmene (D'Agostino RB, Jr. Circulation 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Forventede resultater. Metras-studien skal avklare om nyrevaskularisering ved hjelp av PTRAS assosiert med optimal medisinsk behandling er overlegen eller ekvivalent med optimal medisinsk behandling alene for å forhindre forverring av nyrefunksjonen, vurdert som GFR i iskemisk nyre.

En tidligere studie av Radermacher et al antydet at tilstedeværelsen av irreversible renale mikrovaskulære endringer, f.eks. nefroangiosklerose, kunne hindre pasientene i å ha nytte av revaskularisering. Faktisk ble en intrarenal motstandsindeks (RI) > 0,80 ved Doppler-analysen hevdet å forutsi ingen forbedring av BP eller nyrefunksjon, vurdert ved å måle kreatininclearance. Sistnevnte er imidlertid en indeks for global funksjon, og gir derfor ingen informasjon om GFR til den iskemiske nyren.

Denne studien, ved å randomisere pasienter for samsvarende RI-verdier, forventes å avklare om endovaskulær behandling kan redusere GFR-tapet selv hos pasienter med nefroangiosklerose.

Ved å møte de sekundære endepunktene vil det dessuten bidra til å avklare noen klinisk relevante problemer som blodtrykksreduksjonen, frekvensen av nyre- og kardiovaskulære hendelser, og endringen i livskvalitet med/uten endovaskulær behandling hos pasienter med aterosklerotisk RAS.

Studiets varighet. METRAS-studien vil vare i 5 år. Dette tidsintervallet forventes å være tilstrekkelig til å registrere nyre- og alvorlige kardiovaskulære hendelser.

Sentre. Denne studien vil bli utført innenfor den italienske foreningen for arteriell hypertensjon (SIIA) for å oppnå randomisering av antall pasienter som trengs for å gi betydelig kraft til studien.

Et kjernelaboratorium i Padova vil dømme de kvalifiserte pasientene og vil randomisere pasienter.

Konklusjoner og perspektiver. METRAS-studien er designet for å gi et avgjørende svar på et svært omdiskutert spørsmål: er angioplastikk kombinert med stenting og assosiert med optimal medisinsk terapi ekvivalent med optimal medisinsk behandling alene for å forhindre forverring av nyrefunksjonen, vurdert som GFR i den iskemiske nyren? En ny tilnærming, som består i å evaluere forverring av nyrefunksjonen, vurdert som GFR i den iskemiske nyren, i stedet for den totale GFR, vil avklare om PTRAS kan beskytte en nyre med stenotisk arterie mot funksjonsnedgang.