Medicinsk og endovaskulær behandling af aterosklerotisk nyrearteriestenose (METRAS-undersøgelse) (METRAS)

Baggrund Renal aterosklerotisk stenose (RAS) er en stadig mere udbredt årsag til sekundær hypertension (HT) og er ved at blive en af ​​de første årsager til nyresvigt i slutstadiet, der kræver nyreerstatningsterapi i en aldrende befolkning. Aterosklerotisk RAS er forbundet med en høj kardiovaskulær risikoprofil, der fører til en betydelig overfrekvens af sygelighed og dødelighed fra slagtilfælde, koronar hjerte og perifer vaskulær sygdom.

Nylige fremskridt inden for antihypertensiv lægemiddelbehandling og intensiv risikofaktorstyring foranledigede iværksættelsen af ​​prospektive randomiserede forsøg, der sammenlignede perkutan nyreangioplastik (PTRAS) med medicinsk terapi. Uventet viste disse forsøg ikke overbevisende fordele ved revaskularisering, når de blev tilføjet til effektiv medicinsk behandling. De havde dog alvorlige begrænsninger, hvilket rejste en række kritikpunkter og begrænset til vægten af ​​deres konklusioner. Klinikere er derfor stadig tilbage med usikkerhed om, hvorvidt og i hvilke patienter revaskularisering bør forfølges.

Det er tænkeligt, at kun et studiedesign, der udnytter en optimeret patientudvælgelsesstrategi og brug af hårde eksperimentelle endepunkter, kunne løse disse usikkerheder og dermed føre til en bedre klinisk håndtering af den stigende population med aterosklerotisk RAS.

Mål. Det primære formål med METRAS-studiet er at bestemme, om revaskularisering ved hjælp af PTRAS er overlegen eller ækvivalent med optimal medicinsk behandling for at bevare glomerulær filtrationshastighed i den iskæmiske nyre, vurderet ved 99TcDTPA sekventiel nyrescintiscan.

Sekundære mål (se det relevante afsnit) vil være at bestemme, om de to behandlinger er ækvivalente med hensyn til at sænke blodtrykket (BP), bevare den overordnede nyrefunktion og regressere skade i målorganerne for hypertension.

Design: prospektiv multicenter randomiseret, ublindet to-arm studie. Tilmelding. Kvalificerede patienter omfatter voksne hypertensive af begge køn med kliniske og/eller radiologiske tegn på unilateral eller bilateral RAS. Klinisk evidens for RAS vil være uforklaret nyreinsufficiens (GFR < 60 ml/min), ukontrolleret eller refraktær hypertension (defineret som resistent over for livsstilsforanstaltninger og over for mindst 3 lægemidler inklusive et diuretikum i passende doser med svigt i at sænke det systoliske og diastoliske blodtryk til mål) og/eller signifikant forværring af nyrefunktionen (20 % stigning af serum-kreatinin) efter administration af ACE-hæmmere og/eller en abdominal frugt og/eller tegn på aterosklerotisk involvering af andre steder.

Radiologiske tegn på aterosklerotisk RAS vil blive defineret ved stenose af den proksimale del af nyrearterien og dens vigtigste bifurkationer ved angioCT. Udover Angio-CT vil patienterne gennemgå dupleksscanning for at udelukke nefroangiosklerose, da sidstnævnte kan påvirke vurderingen af ​​resultatet af revaskularisering.

Kvalificerede forsøgspersoner vil blive tilbudt deltagelse i METRAS-undersøgelsen og skal underskrive et informeret skriftligt samtykke.

Inklusionskriterier: angio-CT-evidens for RAS, der påvirker hovednyrearterien eller dens hovedgrene > 70 % eller, hvis < 70 med post-stenotisk dilatation Eksklusionskriterier: se dedikeret afsnit.

Løb ind. Berettigede patienter vil gennemgå en 4-ugers indkøringsperiode, hvor BP-behandling, LDL-kolesterol, homocystein og glykæmisk kontrol vil blive optimeret.

Alle patienter vil modtage trombocythæmmende behandling med aspirin eller ticlopidin, hvis de er intolerante ASA, eller clopidogrel, hvis de er intolerante over for ASA og ticlopidin, i hele undersøgelsesperioden.

AngioCT vil blive udført for at vurdere abdominal aorta og nyrearteriens anatomi og patologi. RAS lokalisering vil blive vurderet blindt af 2 erfarne radiologer. Der vil blive taget forholdsregler for at minimere chancerne for forværring af nyrefunktionen med angioCT.

99mTc-DTPA nyrescintigrafi vil blive udført 2 på hinanden følgende dage, før og efter captopril administration, i henhold til tilgængelige retningslinjer.

Behandling med ACEI/ARB stoppes i 3-7 dage (afhængig af lægemiddelhalveringstid) før scintigrafien. Hvis ACEI-tilbagetrækning anses for at være usikker, vil captoprilscintigrafien blive udeladt, og kun baseline 99mTc-DTPA-scintigrafi vil blive udført.

Alle målinger på stedet fra billeddannelse vil blive valideret af et kernelaboratorium ved Padova Universitet.

Nyrefunktionen vil blive vurderet med MDRD formel og den gensidige af kreatinin.

Målorganskade (TOD). Transthorax ekkokardiogram med Doppler med vurdering af LV-masseindeks, relativ tykkelse, E/A-bølgespidshastighedshastigheden og vævs-Doppler vil blive brugt til at detektere ændringer i LV-ombygning og diastolisk fyldning. Måling af pulsbølgehastighed og forøgelsesindeks vil blive brugt til at følge ændringerne i aortastivhed og vaskulær skade.

BP. Klinisk og ambulant BP-monitorering (ABPM) vil blive udført for at evaluere BP-ændringerne i hver behandlingsarm. ABPM vil blive brugt til at bestemme BP-variabiliteten (glathedsindeks) i løbet af dagen og natten.

Randomisering. En matchende algoritme, der tager hensyn til både RI og tilstedeværelsen af ​​unilateral/bilateral stenose, vil blive brugt til tilfældigt at tildele patienter til de 2 behandlingsarme. Denne randomiseringsstrategi vil give os mulighed for at opnå patienter med ensartet fordeling af RI og et lige antal patienter med unilateral og bilateral stenose i hver behandlingsarm.

Prøvestørrelse. Effektberegning (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) viste, at under antagelse af en frafaldsrate på 16 %, en almindelig standardafvigelse på 8,0 ml/min, en ens prøvestørrelse i hver behandlingsarm, ved brug af en to-gruppe t-test med en 0,05 2-sidet signifikansniveau, med 30 patienter pr. arm, vil vores undersøgelse have en 90% effekt til at detektere en forskel i middel af GFR i den vaskulariserede (eller kontrol ubehandlede nyre) på 7,5 ml/min.

Behandlingsarme

1. Revaskularisering. Patienterne randomiseret til denne behandling vil gennemgå digital scanning angiografi (DSA) og PTA med stenting af nyrearterien. PTA vil blive udført på ostium eller på trunkulært niveau. Stenoser, der involverer mere distale arterielle kar, vil blive registreret og overvejet til dataanalyse, men vil ikke blive behandlet. Patienterne randomiseret til revaskularisering vil fortsætte med deres antihypertensive lægemiddelregime. Dosis og antal lægemidler vil blive nedtitreret med det formål at forfølge mål BP værdierne.
2. Medicinsk behandling De patienter, der er randomiseret til medicinsk behandling, vil kun fortsætte med det antihypertensive lægemiddelregime, der var blevet optimeret til at nå BP-målet i løbet af indkøringsperioden.

Eksperimentelle endepunkter. Den absolutte værdi af GFR vurderet af 99TcDTPA i den iskæmiske nyre vil blive brugt som kvantitativ variabel og sammenlignet mellem grupper på hvert tidspunkt. Desuden vil der med henblik på Cox-regressionsanalysen blive anvendt en kategorisk definition af nyretab, defineret som en GFR i den iskæmiske nyre på < 5 ml/min, og hastigheden for opnåelse af et sådant endepunkt vil blive sammenlignet.

Potentielle konfoundere. For at minimere den uheldige virkning af forskelle i CV-risiko vil anti-trombocyt-, lipidsænkende og antidiabetiske midler, når det er nødvendigt, blive givet til alle patienter og opretholdt i den samme dosis opnået ved slutningen af ​​indkøringsperioden gennem hele undersøgelse. Den mulige ubalancerede fordeling af confoundere mellem behandlingsarme vil blive håndteret ved at beregne tilbøjelighedsscoren (8, 9) og indtaste den i Cox-regressionsanalysen.

Opfølgning. Besøg vil blive planlagt 1, 3, 6, 12 og 24 måneder efter revaskularisering eller begyndelsen af ​​den medicinske behandling. Undersøgelsen vil derefter fortsætte i et observationsmiljø med ambulante besøg planlagt med 6-måneders intervaller i 5 år.

Dataindsamling. Data vil blive indsamlet ved hjælp af specifikt designet database og formularer (oprettet i Open Clinica; http://www.openclinica.org); de vil blive overvåget i realtid og derefter analyseret i kernelaboratoriet.

Statistisk analyse. Sammenligning af GFR i den iskæmiske nyre mellem grupper (revaskularisering vs. medicinsk terapi) på hvert tidspunkt vil blive udført ved brug af t-test, gentaget måling ANOVA med justering af potentielle konfoundere, Cox-regressionsmodel for tab af nyrefunktion som defineret ovenfor. Undergruppeanalyse (sammenligning unilateral vs bilateral stenose) vil blive udført på samme måde. ROC-kurver vil blive brugt til at bestemme, om de baseline 99mTc DTPA scintiscan-afledte indekser kan forudsige resultatet af behandlingen ved at bruge ændringerne i GFR over tid som reference. Bland-Altman plot og analyse vil blive brugt til at sammenligne estimatet af GFR opnået ved brug af cystatin ved at bruge den overordnede (højre og venstre nyre) GFR som reference.

Multivariate teknikker og på tilbøjelighedsscoren, som tager højde for alle relevante kovariabler, der vil være forskellige mellem revaskulariserings- og den medicinske behandlingsrategruppe, vil blive brugt for at undgå den uheldige effekt af en mulig ubalanceret fordeling af konfoundere mellem behandlingsarme (D'Agostino RB, Jr. Circulation 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Forventede resultater. Metras-studiet vil afklare, om nyrevaskularisering ved hjælp af PTRAS forbundet med optimal medicinsk behandling er overlegen eller ækvivalent med optimal medicinsk behandling alene til at forhindre forringelse af nyrefunktionen, vurderet som GFR i den iskæmiske nyre.

En tidligere undersøgelse af Radermacher et al antydede, at tilstedeværelsen af ​​irreversible renale mikrovaskulære ændringer, f.eks. nefroangiosklerose, kunne forhindre patienterne i at få gavn af revaskularisering. Faktisk blev et intrarenalt resistensindeks (RI) > 0,80 ved Doppler-analysen hævdet at forudsige ingen forbedring af BP eller nyrefunktion, som vurderet ved at måle kreatininclearance. Sidstnævnte er imidlertid et indeks for global funktion og giver derfor ingen information om GFR af den iskæmiske nyre.

Denne undersøgelse, ved at randomisere patienter til matchende RI-værdier, forventes at afklare, om endovaskulær behandling kan sænke GFR-tab selv hos patienter med nefroangiosklerose.

Ved at opfylde dets sekundære endepunkter vil det ydermere hjælpe med at afklare nogle klinisk relevante spørgsmål som BP-sænkningen, frekvensen af ​​nyre- og større kardiovaskulære hændelser og ændringen i livskvalitet med/uden endovaskulær behandling hos patienter med aterosklerotisk RAS.

Undersøgelsens varighed. METRAS-undersøgelsen vil vare i 5 år. Dette tidsinterval forventes at være tilstrækkeligt til at registrere nyre- og større kardiovaskulære hændelser.

centre. Denne undersøgelse vil blive udført inden for det italienske selskab for arteriel hypertension (SIIA) for at opnå randomisering af antallet af patienter, der er nødvendige for at give betydelig kraft til undersøgelsen.

Et kernelaboratorium i Padova vil bedømme de berettigede patienter og vil randomisere patienter.

Konklusioner og perspektiver. METRAS-studiet er designet til at give et endegyldigt svar på et meget omdiskuteret spørgsmål: er angioplastik kombineret med stenting og forbundet med optimal medicinsk behandling svarende til den optimale medicinske behandling alene til at forhindre forringelse af nyrefunktionen, vurderet som GFR i den iskæmiske nyre? En ny tilgang, der består i at evaluere forringelse af nyrefunktionen, vurderet som GFR i den iskæmiske nyre, snarere end den samlede GFR, vil afklare, om PTRAS kan beskytte en nyre med stenotisk arterie mod funktionsnedgang.