Medische en endovasculaire behandeling van atherosclerotische nierarteriestenose (METRAS-studie) (METRAS)

Achtergrond Renale atherosclerotische stenose (RAS) is een steeds vaker voorkomende oorzaak van secundaire hypertensie (HT), en wordt een van de eerste oorzaken van eindstadium nierfalen waarvoor nierfunctievervangende therapie nodig is in een vergrijzende bevolking. Atherosclerotisch RAS wordt in verband gebracht met een hoog cardiovasculair risicoprofiel, wat leidt tot een aanzienlijk hoger percentage morbiditeit en mortaliteit door beroerte, coronair hart en perifere vasculaire aandoeningen.

Recente vorderingen in de behandeling met antihypertensiva en in intensief risicofactorbeheer waren aanleiding voor het uitvoeren van prospectieve gerandomiseerde onderzoeken waarin percutane nierangioplastiek (PTRAS) werd vergeleken met medische therapie. Onverwacht lieten deze onderzoeken geen overtuigende voordelen van revascularisatie zien wanneer deze werden toegevoegd aan effectieve medische therapie. Ze hadden echter ernstige beperkingen, die aanleiding gaven tot een aantal punten van kritiek, en die beperkt waren tot het gewicht van hun conclusies. Vandaar dat clinici nog steeds met onzekerheden zitten over de vraag of en bij welke patiënten revascularisatie moet worden nagestreefd.

Het is denkbaar dat alleen een onderzoeksontwerp dat gebruikmaakt van een geoptimaliseerde patiëntselectiestrategie en een gebruik van harde experimentele eindpunten deze onzekerheden zou kunnen oplossen en zo zou kunnen leiden tot een beter klinisch beheer van de groeiende populatie met atherosclerotisch RAS.

Doelstellingen. Het primaire doel van de METRAS-studie is om te bepalen of revascularisatie door middel van PTRAS superieur of gelijkwaardig is aan optimale medische behandeling voor het behouden van de glomerulaire filtratiesnelheid in de ischemische nier, zoals beoordeeld door 99TcDTPA sequentiële nierscintiscan.

Secundaire doelstellingen (zie de betreffende sectie) zijn om te bepalen of de twee behandelingen gelijkwaardig zijn wat betreft het verlagen van de bloeddruk (BP), het behouden van de algehele nierfunctie en het terugdringen van schade aan de doelorganen van hypertensie.

Ontwerp: prospectieve multicenter gerandomiseerde, niet-geblindeerde studie met twee armen. Inschrijving. In aanmerking komende patiënten zijn volwassenen met hypertensie van beide geslachten met klinisch en/of radiologisch bewijs van unilaterale of bilaterale RAS. Klinisch bewijs van RAS is onverklaarbare nierfunctiestoornis (GFR < 60 ml/min), ongecontroleerde of refractaire hypertensie (gedefinieerd als resistent tegen levensstijlmaatregelen en tegen ten minste 3 geneesmiddelen, waaronder een diureticum in adequate doses, waarbij de systolische en diastolische bloeddruk niet kan worden verlaagd tot doel) en/of significante verslechtering van de nierfunctie (20% toename van serumcreatinine) na toediening van ACE-remmers en/of een abdominale bruit en/of tekenen van atherosclerotische betrokkenheid van andere plaatsen.

Radiologisch bewijs van atherosclerotisch RAS zal worden bepaald door stenose van het proximale deel van de nierslagader en de belangrijkste vertakkingen ervan bij angioCT. Naast angio-CT zullen patiënten een duplex-scan ondergaan om nefroangiosclerose uit te sluiten, aangezien dit laatste de beoordeling van de uitkomst van revascularisatie zou kunnen beïnvloeden.

In aanmerking komende proefpersonen krijgen deelname aan de METRAS-studie aangeboden en moeten een geïnformeerde schriftelijke toestemming ondertekenen.

Inclusiecriteria: angio-CT-bewijs van RAS die de hoofdnierslagader of zijn belangrijkste vertakkingen aantast > 70% of, indien < 70 met post-stenotische dilatatie Uitsluitingscriteria: zie de desbetreffende rubriek.

Inrijden. Geschikte patiënten ondergaan een inloopperiode van 4 weken waarin de behandeling van bloeddruk, LDL-cholesterol, homocysteïne en glykemische controle worden geoptimaliseerd.

Alle patiënten zullen tijdens de onderzoeksperiode een plaatjesaggregatieremmende behandeling krijgen met aspirine of ticlopidine als ze ASA niet verdragen, of clopidogrel als ze ASA en ticlopidine niet verdragen.

AngioCT zal worden uitgevoerd om de anatomie en pathologie van de abdominale aorta en de nierslagader te beoordelen. RAS-lokalisatie wordt blind beoordeeld door 2 ervaren radiologen. Er zullen voorzorgsmaatregelen worden genomen om de kans op verslechtering van de nierfunctie met angioCT te minimaliseren.

99mTc-DTPA nierscintigrafie zal worden uitgevoerd op 2 opeenvolgende dagen, voor en na toediening van captopril, volgens de beschikbare richtlijnen.

De behandeling met ACEI/ARB wordt gedurende 3-7 dagen (afhankelijk van de halfwaardetijd van het geneesmiddel) vóór de scintigrafie stopgezet. Als ACEI-ontwenning als onveilig wordt beschouwd, wordt de captoprilscintigrafie weggelaten en wordt alleen baseline 99mTc-DTPA-scintigrafie uitgevoerd.

Alle on-site metingen van beeldvorming zullen worden gevalideerd door een kernlaboratorium aan de Universiteit van Padua.

De nierfunctie zal worden beoordeeld met de MDRD-formule en het omgekeerde van creatinine.

Doelorgaanschade (TOD). Transthoracaal echocardiogram met Doppler met beoordeling van de LV-massa-index, relatieve dikte, de piekstroomsnelheid van de E/A-golf en weefsel-Doppler zal worden gebruikt om veranderingen in LV-remodellering en diastolische vulling te detecteren. Meting van pulsgolfsnelheid en augmentatie-index zullen worden gebruikt om de veranderingen in aorta-stijfheid en vasculaire schade te volgen.

BP. Klinische en ambulante BP-monitoring (ABPM) zal worden uitgevoerd om de BP-veranderingen in elke behandelingsarm te evalueren. ABPM wordt gebruikt om de BP-variabiliteit (gladheidsindex) gedurende dag en nacht te bepalen.

Randomisatie. Een matching-algoritme dat rekening houdt met zowel de RI als de aanwezigheid van unilaterale/bilaterale stenose zal worden gebruikt om patiënten willekeurig toe te wijzen aan de 2 behandelingsarmen. Deze randomisatiestrategie stelt ons in staat om patiënten te verkrijgen met een vergelijkbare verdeling van RI en een gelijk aantal patiënten met unilaterale en bilaterale stenose in elke behandelarm.

Steekproefgrootte. Powerberekening (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) toonde aan dat uitgaande van een uitvalpercentage van 16%, een gemeenschappelijke standaarddeviatie van 8,0 ml/min, een gelijke steekproefomvang in elke behandelingsarm, met behulp van een tweegroeps-t-test met een 0,05 2-zijdig significantieniveau, met 30 patiënten per arm zal ons onderzoek een vermogen van 90% hebben om een ​​verschil in gemiddelde GFR in de gevasculariseerde (of onbehandelde controlenier) van 7,5 ml/min te detecteren.

Behandeling armen

1. Revascularisatie. De patiënten die gerandomiseerd zijn voor deze behandeling ondergaan digitale scan-angiografie (DSA) en PTA met stenting van de nierslagader. PTA wordt uitgevoerd op het ostium of op trunculair niveau. Stenoses waarbij meer distale arteriële vaten betrokken zijn, worden geregistreerd en overwogen voor gegevensanalyse, maar worden niet behandeld. De patiënten die gerandomiseerd zijn voor revascularisatie, zullen doorgaan met hun antihypertensieve medicatie. De dosis en het aantal geneesmiddelen zal naar beneden worden getitreerd met als doel de beoogde BP-waarden na te streven.
2. Medische therapie De patiënten die gerandomiseerd zijn voor medische behandeling zullen alleen doorgaan met het antihypertensieve medicatieregime dat was geoptimaliseerd om het BP-doel te bereiken tijdens de inloopperiode.

Experimentele eindpunten. De absolute waarde van de GFR bepaald door 99TcDTPA in de ischemische nier zal worden gebruikt als kwantitatieve variabele en op elk tijdstip tussen groepen worden vergeleken. Bovendien zal ten behoeve van de Cox-regressieanalyse een categorische definitie van nierverlies, gedefinieerd als een GFR in de ischemische nier van < 5 ml/min, worden gebruikt en zal de snelheid waarmee een dergelijk eindpunt wordt bereikt, worden vergeleken.

Potentiële confounders. Om het ongewenste effect van verschillen in CV risico te minimaliseren, zullen antibloedplaatjes-, lipidenverlagende en antidiabetische middelen, indien nodig, aan alle patiënten worden gegeven en op dezelfde dosering worden gehouden als aan het einde van de inloopperiode gedurende de hele periode. studie. De mogelijke onevenwichtige verdeling van confounders tussen behandelarmen zal worden behandeld door de propensityscore (8, 9) te berekenen en in te voeren in de Cox-regressieanalyse.

Opvolgen. Bezoeken worden gepland op 1, 3, 6, 12 en 24 maanden na revascularisatie of het begin van de medische therapie. De studie zal dan worden voortgezet in een observatieomgeving met poliklinische bezoeken gepland met tussenpozen van 6 maanden gedurende 5 jaar.

Gegevensverzameling. Gegevens worden verzameld met behulp van speciaal ontworpen database en formulieren (gemaakt in Open Clinica; http://www.openclinica.org); ze worden in realtime gemonitord en vervolgens geanalyseerd in het kernlaboratorium.

Statistische analyse. Vergelijking van GFR in de ischemische nier tussen groepen (revascularisatie versus medische therapie) op elk tijdstip zal worden uitgevoerd met behulp van t-test, ANOVA met herhaalde metingen met aanpassing van mogelijke confounders, Cox-regressiemodel voor verlies van nierfunctie zoals hierboven gedefinieerd. Subgroepanalyse (vergelijking unilaterale versus bilaterale stenose) zal op dezelfde manier worden uitgevoerd. ROC-curven zullen worden gebruikt om te bepalen of de basislijn 99mTc DTPA scintiscan-afgeleide indexen de uitkomst van de behandeling kunnen voorspellen met behulp van de veranderingen in GFR in de loop van de tijd als referentie. Bland-Altman-plot en -analyse zullen worden gebruikt om de schatting van de GFR te vergelijken die is verkregen met behulp van cystatine met behulp van de totale (rechter en linker nieren) GFR als referentie.

Multivariate technieken en op de propensity-score, die rekening houdt met alle relevante covariabelen die zullen verschillen tussen de revascularisatie- en de medische behandelingsgroep, zullen worden gebruikt om het ongewenste effect van een mogelijk onevenwichtige verdeling van confounders tussen behandelingsarmen te voorkomen (D'Agostino RB, Jr Circulatie 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Verwachte resultaten. De Metras-studie zal duidelijk maken of nierrevascularisatie door middel van PTRAS geassocieerd met optimale medische therapie superieur of gelijkwaardig is aan optimale medische behandeling alleen bij het voorkomen van verslechtering van de nierfunctie, zoals beoordeeld als GFR in de ischemische nier.

Een eerder onderzoek door Radermacher et al suggereerde dat de aanwezigheid van onomkeerbare niermicrovasculaire veranderingen, b.v. nefroangiosclerose, zou kunnen voorkomen dat de patiënten baat hebben bij revascularisatie. In feite werd beweerd dat een intrarenale weerstandsindex (RI) > 0,80 bij de Doppler-analyse geen verbetering van BP of nierfunctie voorspelde, zoals beoordeeld door meting van de creatinineklaring. Dit laatste is echter een index van de globale functie en geeft daarom geen informatie over de GFR van de ischemische nier.

Deze studie, door patiënten te randomiseren voor overeenkomende RI-waarden, zal naar verwachting duidelijk maken of endovasculaire behandeling GFR-verlies kan vertragen, zelfs bij patiënten met nefroangiosclerose.

Bovendien zal het, door aan de secundaire eindpunten te voldoen, helpen bij het verhelderen van enkele klinisch relevante kwesties, zoals bloeddrukverlaging, het aantal renale en ernstige cardiovasculaire voorvallen en de verandering in kwaliteit van leven met/zonder endovasculaire behandeling bij patiënten met atherosclerotisch RAS.

Duur van de studie. De METRAS Studie duurt 5 jaar. Dit tijdsinterval is naar verwachting voldoende om renale en belangrijke cardiovasculaire voorvallen te registreren.

Centra. Deze studie zal worden uitgevoerd binnen de Italian Society of Arterial Hypertension (SIIA) om randomisatie te bereiken van het aantal patiënten dat nodig is om significante power aan de studie te geven.

Een kernlaboratorium in Padua zal de in aanmerking komende patiënten beoordelen en de patiënten willekeurig verdelen.

Conclusies en perspectieven. De METRAS-studie is ontworpen om een ​​sluitend antwoord te geven op een veelbesproken vraag: is angioplastiek in combinatie met stenting en geassocieerd met optimale medische therapie gelijkwaardig aan de optimale medische behandeling alleen bij het voorkomen van verslechtering van de nierfunctie, beoordeeld als GFR in de ischemische nier? Een nieuwe benadering, bestaande uit het evalueren van de verslechtering van de nierfunctie, zoals beoordeeld als GFR in de ischemische nier, in plaats van de algehele GFR, zal duidelijk maken of PTRAS een nier met stenotische arterie kan beschermen tegen functionele achteruitgang.