Ateroskleroottisen munuaisvaltimon ahtauman lääketieteellinen ja endovaskulaarinen hoito (METRAS-tutkimus) (METRAS)

Tausta Munuaisten ateroskleroottinen ahtauma (RAS) on yhä yleisempi sekundaarisen hypertension (HT) syy, ja siitä on tulossa yksi ensimmäisistä syistä loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan, joka vaatii munuaisten korvaushoitoa ikääntyvässä väestössä. Ateroskleroottinen RAS liittyy korkeaan kardiovaskulaariseen riskiprofiiliin, mikä johtaa huomattavaan ylimääräiseen aivohalvaukseen, sepelvaltimotautiin ja perifeeriseen verisuonisairauksiin liittyvään sairastuvuuden ja kuolleisuuden määrään.

Viimeaikaiset edistysaskeleet verenpainetta alentavassa lääkehoidossa ja intensiivisessä riskitekijöiden hallinnassa saivat ryhtymään mahdollisiin satunnaistettuihin tutkimuksiin, joissa verrattiin perkutaanista munuaisten angioplastiaa (PTRAS) lääkehoitoon. Yllättäen nämä tutkimukset eivät osoittaneet vakuuttavia revaskularisaation etuja, kun ne lisättiin tehokkaaseen lääkehoitoon. Heillä oli kuitenkin vakavia rajoituksia, jotka herättivät useita kritiikkiä ja rajoittivat heidän päätelmiensä painoarvoa. Tästä syystä kliinikoille jää edelleen epävarmuutta siitä, pitäisikö revaskularisaatiota tehdä ja missä potilaissa.

On ajateltavissa, että vain tutkimussuunnitelma, jossa hyödynnetään optimoitua potilasvalintastrategiaa ja kovia kokeellisia päätepisteitä, voisi ratkaista nämä epävarmuustekijät ja johtaa siten kasvavan ateroskleroottista RAS:n sairastavan populaation parempaan kliiniseen hoitoon.

Tavoitteet. METRAS-tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää, onko PTRAS:n avulla suoritettu revaskularisaatio parempi tai vastaava kuin optimaalinen lääketieteellinen hoito iskeemisen munuaisen munuaiskerästen suodatusnopeuden säilyttämiseksi 99TcDTPA:n sekventiaalisella munuaisten tuiketutkimuksella arvioituna.

Toissijaisina tavoitteina (katso asianmukainen kohta) on määrittää, vastaavatko nämä kaksi hoitoa verenpaineen (BP) alentamisessa, munuaisten kokonaistoiminnan säilyttämisessä ja verenpainetaudin kohde-elinten vaurioiden korjaamisessa.

Suunnittelu: prospektiivinen monikeskustutkimus, satunnaistettu, sokkoutettu kaksihaarainen tutkimus. Ilmoittautuminen. Tukikelpoiset potilaat sisältävät molempien sukupuolten aikuisten verenpainetautia, joilla on kliinisiä ja/tai radiologisia todisteita yksi- tai molemminpuolisesta RAS:sta. RAS:n kliinisiä todisteita ovat selittämätön munuaisten vajaatoiminta (GFR < 60 ml/min), hallitsematon tai refraktorinen hypertensio (määritelty resistentiksi elämäntapatoimenpiteille ja vähintään kolmelle lääkkeelle, mukaan lukien diureetti riittävinä annoksina, mutta systolista ja diastolista verenpainetta ei pystytä alentamaan tavoite) ja/tai munuaisten toiminnan merkittävä heikkeneminen (20 %:n nousu seerumin kreatiniiniarvossa) ACE:n estäjien annon jälkeen ja/tai vatsan mustelma ja/tai näyttöä muiden kohtien ateroskleroottisesta vaikutuksesta.

Radiologiset todisteet ateroskleroottisesta RAS:sta määritellään munuaisvaltimon proksimaalisen osan ja sen päähaaroittumien ahtauman perusteella angioCT:ssä. Angio-CT:n lisäksi potilaille tehdään kaksipuolinen skannaus nefroangioskleroosin sulkemiseksi pois, koska jälkimmäinen saattaa vääristää revaskularisaatiotuloksen arviointia.

Tukikelpoisille koehenkilöille tarjotaan osallistumista METRAS-tutkimukseen, ja heidän on allekirjoitettava tietoinen kirjallinen suostumus.

Sisällytämiskriteerit: Angio-CT-todiste RAS:sta, joka vaikuttaa päämunuaisvaltimoon tai sen päähaaroihin > 70 % tai, jos < 70 ja poststenoosin laajeneminen. Poissulkemiskriteerit: katso erillinen kohta.

Sisäänajo. Tukikelpoiset potilaat käyvät läpi 4 viikon sisäänkäynnistysjakson, jonka aikana verenpaineen hoito, LDL-kolesteroli, homokysteiini ja glykeeminen hallinta optimoidaan.

Kaikki potilaat saavat verihiutaleiden estohoitoa aspiriinilla tai tiklopidiinilla, jos he eivät siedä ASA:ta, tai klopidogreelia, jos he eivät siedä ASA:ta ja tiklopidiinia, koko tutkimusjakson ajan.

AngioCT suoritetaan vatsa-aortan ja munuaisvaltimoiden anatomian ja patologian arvioimiseksi. RAS-paikannus arvioi sokeasti 2 kokenutta radiologia. Varotoimet otetaan käyttöön angioCT:n aiheuttaman munuaisten toiminnan huononemisen mahdollisuuksien minimoimiseksi.

99mTc-DTPA munuaisten tuikekuvaus tehdään 2 peräkkäisenä päivänä ennen kaptopriilin antamista ja sen jälkeen saatavilla olevien ohjeiden mukaisesti.

ACEI/ARB-hoito keskeytetään 3-7 päiväksi (riippuen lääkkeen puoliintumisajasta) ennen skintigrafiaa. Jos ACEI:n poistamista pidetään vaarallisena, kaptopriilituike jätetään pois ja suoritetaan vain perustason 99mTc-DTPA-skintigrafia.

Kaikki kuvantamisen paikan päällä tehdyt mittaukset validoidaan Padovan yliopiston ydinlaboratoriossa.

Munuaisten toiminta arvioidaan MDRD-kaavan ja kreatiniinin käänteisarvon avulla.

Kohdeelinvaurio (TOD). Transtorakaalinen kaikukuvaus Dopplerilla, jossa arvioidaan LV-massaindeksi, suhteellinen paksuus, E/A-aallon huippuvirtausnopeus ja kudoksen Doppleria käytetään havaitsemaan muutokset LV:n uudelleenmuodostumisessa ja diastolisessa täytössä. Pulssiaallon nopeuden mittausta ja augmentaatioindeksiä käytetään seuraamaan muutoksia aortan jäykkyydessä ja verisuonivauriossa.

BP. Kliininen ja ambulatorinen verenpaineen seuranta (ABPM) suoritetaan verenpaineen muutosten arvioimiseksi kussakin hoitohaarassa. ABPM:ää käytetään määrittämään verenpaineen vaihtelu (tasaisuusindeksi) päivällä ja yöllä.

Satunnaistaminen. Sovitusalgoritmia, joka ottaa huomioon sekä RI:n että yksi-/kaksipuolisen ahtauman olemassaolon, käytetään potilaiden jakamiseen satunnaisesti kahteen hoitohaaraan. Tämän satunnaistusstrategian avulla voimme saada potilaita, joilla on samanlainen RI-jakauma, ja yhtä monta potilaita, joilla on yksi- ja molemminpuolinen ahtauma kussakin hoitohaarassa.

Otoskoko. Tehon laskeminen (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) osoitti, että olettaen 16 %:n poistumisaste, yhteinen standardipoikkeama 8,0 ml/min, yhtä suuri näytekoko jokaisessa hoitohaarassa, käyttäen kahden ryhmän t-testiä 0,05 kaksipuolinen merkitsevyystaso, 30 potilaalla käsivarressa tutkimuksellamme on 90 %:n kyky havaita 7,5 ml/min GFR-keskiarvojen ero vaskularisoidussa (tai kontrollissa käsittelemättömässä munuaisessa).

Hoitovarret

1. Revaskularisaatio. Tähän hoitoon satunnaistetuille potilaille tehdään digitaalinen skannausangiografia (DSA) ja PTA sekä munuaisvaltimon stentaus. PTA suoritetaan ostium tai truncular tasolla. Ahtaumat, joissa on enemmän distaalisia valtimoita, kirjataan ja otetaan huomioon tietojen analysoinnissa, mutta niitä ei käsitellä. Revaskularisaatioon satunnaistetut potilaat jatkavat verenpainelääkehoitoaan. Lääkkeiden annosta ja lukumäärää titrataan alaspäin tavoitearvojen saavuttamiseksi.
2. Lääketieteellinen hoito Lääkehoitoon satunnaistetut potilaat jatkavat vain sillä verenpainelääke-ohjelmalla, joka oli optimoitu saavuttamaan verenpainetavoite sisäänajojakson aikana.

Kokeelliset päätepisteet. GFR:n absoluuttista arvoa, jonka arvioi 99TcDTPA iskeemisessä munuaisessa, käytetään kvantitatiivisena muuttujana ja sitä verrataan ryhmien välillä kussakin ajankohdassa. Lisäksi Cox-regressioanalyysiä varten käytetään kategorista munuaisten menetyksen määritelmää, joka määritellään GFR:ksi iskeemisessä munuaisessa < 5 ml/min, ja tällaisen päätepisteen saavuttamisnopeutta verrataan.

Mahdolliset hämmennykset. CV-riskin erojen haitallisten vaikutusten minimoimiseksi verihiutaleita estäviä, lipidejä alentavia ja diabeteslääkkeitä annetaan tarvittaessa kaikille potilaille, ja niitä säilytetään samalla annoksella, joka saavutettiin sisäänajojakson lopussa koko hoitojakson ajan. opiskella. Sekatekijöiden mahdollinen epätasapainoinen jakautuminen hoitohaarojen välillä käsitellään laskemalla taipumuspisteet (8, 9) ja syöttämällä se Cox-regressioanalyysiin.

Seuranta. Vierailut ajoitetaan 1, 3, 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua revaskularisaatiosta tai lääkehoidon aloittamisesta. Tutkimus jatkuu sitten havainnointiympäristössä avohoitokäynneillä 6 kuukauden välein 5 vuoden ajan.

Tiedonkeruu. Tiedot kerätään käyttämällä erityisesti suunniteltua tietokantaa ja lomakkeita (luotu Open Clinicassa; http://www.openclinica.org); niitä seurataan reaaliajassa ja analysoidaan sitten ydinlaboratoriossa.

Tilastollinen analyysi. GFR:n vertailu iskeemisessä munuaisessa ryhmien välillä (revaskularisaatio vs. lääkehoito) kullakin aikapisteellä suoritetaan käyttämällä t-testiä, toistuvan mittauksen ANOVAa mahdollisten sekaannusten säätämisellä, Cox-regressiomallia munuaisten toiminnan menettämiselle, kuten edellä on määritelty. Alaryhmäanalyysi (vertaa yksipuolinen ja kahdenvälinen ahtauma) suoritetaan samalla tavalla. ROC-käyriä käytetään sen määrittämiseen, voivatko 99mTc DTPA-tuikepohjaiset indeksit ennustaa hoidon lopputuloksen käyttämällä GFR:n muutoksia ajan mittaan vertailuna. Bland-Altmanin käyrää ja analyysiä käytetään vertaamaan GFR-estimaattia, joka on saatu käyttämällä kystatiinia käyttämällä kokonais-GFR:ää (oikea ja vasen munuainen) vertailuna.

Monimuuttujatekniikoita ja taipumuspistemäärää, jossa otetaan huomioon kaikki relevantit komuuttujat, jotka eroavat revaskularisaatio- ja lääkehoitotiheysryhmän välillä, käytetään, jotta vältetään epäsuotuisat vaikutukset, jotka johtuvat sekatekijöiden mahdollisesta epätasapainoisesta jakautumisesta hoitoryhmien välillä (D'Agostino RB, Jr. Circulation 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Odotetut tulokset. Metras-tutkimus selvittää, onko munuaisten revaskularisaatio PTRAS:n avulla yhdistettynä optimaaliseen lääkehoitoon parempi tai vastaava kuin pelkkä optimaalinen lääkehoito munuaisten toiminnan heikkenemisen estämisessä, arvioituna GFR:nä iskeemisessä munuaisessa.

Radermacherin et al.:n aikaisempi tutkimus ehdotti, että peruuttamattomien munuaisten mikrovaskulaaristen muutosten esiintyminen, esim. nefroangioskleroosi, voisi estää potilaita saamasta hyötyä revaskularisaatiosta. Itse asiassa intrarenaalisen resistenssin indeksin (RI) > 0,80 Doppler-analyysissä väitettiin ennustavan, että verenpaineessa tai munuaisten toiminnassa ei parantunut, kun se arvioitiin mittaamalla kreatiniinipuhdistuma. Jälkimmäinen on kuitenkin globaalin toiminnan indeksi, eikä siksi anna tietoa iskeemisen munuaisen GFR:stä.

Tämän tutkimuksen, jossa satunnaistetaan potilaat RI-arvojen vastaavuuteen, odotetaan selventävän, voiko endovaskulaarinen hoito hidastaa GFR:n menetystä jopa potilailla, joilla on nefroangioskleroosi.

Lisäksi saavuttamalla sen toissijaiset päätepisteet se auttaa selventämään joitakin kliinisesti merkittäviä kysymyksiä, kuten verenpaineen laskua, munuaisten ja merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien määrää ja elämänlaadun muutosta endovaskulaarisen hoidon kanssa tai ilman sitä potilailla, joilla on ateroskleroottinen RAS.

Tutkimuksen kesto. METRAS-tutkimus kestää 5 vuotta. Tämän aikavälin odotetaan olevan riittävä munuaisten ja merkittävien kardiovaskulaaristen tapahtumien rekisteröimiseen.

Keskuksia. Tämä tutkimus suoritetaan Italian valtimoverenpaineyhdistyksen (SIIA) puitteissa, jotta saadaan satunnaistettua niiden potilaiden määrä, joita tarvitaan merkittävän tehon saamiseksi tutkimukseen.

Padovassa sijaitseva ydinlaboratorio arvioi kelvolliset potilaat ja satunnaistaa potilaat.

Johtopäätökset ja näkökulmat. METRAS-tutkimus on suunniteltu antamaan ratkaiseva vastaus erittäin kiisteltyyn kysymykseen: vastaako angioplastia yhdistettynä stentointiin ja optimaaliseen lääkehoitoon optimaalista lääkehoitoa yksinään estämään munuaisten toiminnan heikkenemistä, arvioituna GFR:nä iskeemisessä munuaisessa? Uusi lähestymistapa, joka koostuu munuaisten toiminnan heikentymisen arvioinnista, arvioituna GFR:nä iskeemisessä munuaisessa yleisen GFR:n sijasta, selventää, voiko PTRAS suojata munuaista, jossa on ahtauma valtimo, toiminnan heikkenemiseltä.