动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的药物和血管内治疗（METRAS 研究） (METRAS)

背景肾动脉粥样硬化性狭窄 (RAS) 是继发性高血压 (HT) 日益普遍的原因，并且正在成为老年人群中需要肾脏替代治疗的终末期肾衰竭的首要原因之一。 动脉粥样硬化性 RAS 与高心血管风险相关，导致中风、冠心病和外周血管疾病的发病率和死亡率显着升高。

抗高血压药物治疗和强化危险因素管理的最新进展促使开展前瞻性随机试验，比较经皮肾血管成形术 (PTRAS) 与药物治疗。 出乎意料的是，这些试验未能显示在有效的药物治疗中加入血运重建的显着益处。 然而，他们有严重的局限性，引起了一些批评，并限制了他们结论的权重。 因此，临床医生仍然不确定是否应该对哪些患者进行血运重建以及对哪些患者进行血运重建。

可以想象，只有利用优化的患者选择策略和使用硬实验终点的研究设计才能解决这些不确定性，从而更好地对不断增加的动脉粥样硬化 RAS 患者进行临床管理。

目标。 METRAS 研究的主要目的是确定通过 PTRAS 进行的血运重建是否优于或等效于通过 99TcDTPA 连续肾闪烁扫描评估的维持缺血肾肾小球滤过率的最佳药物治疗。

次要目标（参见相应部分）将确定这两种治疗在降低血压 (BP)、保持整体肾功能和消退高血压靶器官损伤方面是否等效。

设计：前瞻性多中心随机化双臂非盲研究。 注册。 符合条件的患者需要具有单侧或双侧 RAS 的临床和/或放射学证据的两种性别的成人高血压。 RAS 的临床证据将是无法解释的肾功能障碍（GFR < 60 毫升/分钟）、无法控制或难治性高血压（定义为对生活方式措施和至少 3 种药物有抵抗力，包括足够剂量的利尿剂，但不能将收缩压和舒张压降低至目标）和/或 ACE 抑制剂给药后肾功能显着恶化（血清肌酐增加 20%）和/或腹部杂音和/或其他部位动脉粥样硬化受累的证据。

动脉粥样硬化 RAS 的放射学证据将由血管 CT 上肾动脉近端及其主要分叉处的狭窄来定义。 除了 Angio-CT 之外，患者还将接受双重扫描以排除肾血管硬化，因为后者可能会对血运重建结果的评估产生偏差。

符合条件的受试者将被提供参与 METRAS 研究，并且必须签署知情的书面同意书。

纳入标准：RAS 影响主要肾动脉或其主要分支的血管 CT 证据 > 70%，或者如果 < 70 且伴有狭窄后扩张 排除标准：参见专用部分。

跑进。 符合条件的患者将经历 4 周的磨合期，在此期间将优化 BP 治疗、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸和血糖控制。

在整个研究期间，如果对 ASA 不耐受，所有患者将接受阿司匹林或噻氯匹定的抗血小板治疗，如果对 ASA 和噻氯匹定不耐受，则接受氯吡格雷治疗。

将进行血管 CT 以评估腹主动脉和肾动脉的解剖学和病理学。 RAS 定位将由 2 名经验丰富的放射科医师盲目评估。 将采取预防措施以尽量减少血管 CT 导致肾功能恶化的可能性。

99mTc-DTPA 肾脏闪烁显像将根据可用指南在卡托普利给药前后连续 2 天进行。

闪烁显像前将停止 ACEI/ARB 治疗 3-7 天（取决于药物半衰期）。 如果 ACEI 停药被认为是不安全的，卡托普利闪烁扫描将被省略，仅进行基线 99mTc-DTPA 闪烁扫描。

所有来自成像的现场测量都将由帕多瓦大学的核心实验室进行验证。

将使用 MDRD 公式和肌酐的倒数评估肾功能。

靶器官损害 (TOD)。 带多普勒的经胸超声心动图评估 LV 质量指数、相对厚度、E/A 波峰值流速和组织多普勒将用于检测 LV 重塑和舒张期充盈的变化。 脉搏波速度和增强指数的测量将用于跟踪主动脉硬度和血管损伤的变化。

英国石油公司。将进行临床和动态血压监测 (ABPM) 以评估每个治疗组的血压变化。 ABPM 将用于确定白天和夜间的血压变异性（平滑度指数）。

随机化。 将使用同时考虑 RI 和单侧/双侧狭窄存在的匹配算法将患者随机分配到 2 个治疗组。 这种随机化策略将使我们能够在每个治疗组中获得具有相似 RI 分布的患者以及相同数量的单侧和双侧狭窄患者。

样本大小。 功效计算（nQuery Vers，6.0，Statistical Solutions）表明，假设 16% 的辍学率，8.0 毫升/分钟的共同标准偏差，每个治疗组的样本量相等，使用两组 t 检验0.05 双侧显着性水平，每组 30 名患者，我们的研究将有 90% 的功效来检测血管化（或对照未治疗肾脏）中 7.5 ml/min 的 GFR 均值差异。

治疗臂

1. 血运重建。 随机接受这种治疗的患者将接受数字扫描血管造影 (DSA) 和 PTA 以及肾动脉支架术。 PTA 将在开口或躯干水平进行。 涉及更多远端动脉血管的狭窄将被记录并考虑用于数据分析，但不会被治疗。 随机接受血运重建的患者将继续他们的抗高血压药物治疗方案。 药物的剂量和数量将被滴定以追求目标血压值。
2. 药物治疗 随机接受药物治疗的患者将仅继续使用经过优化以在磨合期达到血压目标的抗高血压药物治疗方案。

实验终点。 在缺血肾中通过 99TcDTPA 评估的 GFR 的绝对值将用作定量变量，并在每个时间点进行组间比较。 此外，出于 Cox 回归分析的目的，将使用肾脏损失的分类定义，定义为缺血肾脏中的 GFR < 5 ml/min，并将比较此类终点的实现率。

潜在的混杂因素。 为了尽量减少 CV 风险差异的不良影响，抗血小板、降脂和抗糖尿病药物将在需要时给予所有患者，并在整个磨合期结束时维持相同的剂量。学习。 治疗组之间混杂因素可能的不平衡分布将通过计算倾向得分 (8, 9) 并将其输入 Cox 回归分析来处理。

跟进。 将在血运重建或药物治疗开始后的 1、3、6、12 和 24 个月安排就诊。 然后，该研究将在观察环境中继续进行，计划在 5 年内每 6 个月进行一次门诊就诊。

数据采集​​。 将使用专门设计的数据库和表格（在 Open Clinica 中创建；http://www.openclinica.org）收集数据； 它们将受到实时监控，然后在核心实验室进行分析。

统计分析。 将使用 t 检验、调整潜在混杂因素的重复测量方差分析、如上定义的肾功能丧失的 Cox 回归模型，在每个时间点对组间缺血肾中的 GFR 进行比较（血运重建与药物治疗）。 将类似地进行亚组分析（比较单侧与双侧狭窄）。 ROC 曲线将用于确定基线 99mTc DTPA scintiscan 衍生指标是否可以使用 GFR 随时间的变化作为参考来预测治疗结果。 Bland-Altman 图和分析将用于比较使用胱抑素获得的 GFR 估计值，使用总体（右肾和左肾）GFR 作为参考。

多变量技术和倾向评分考虑了血运重建组和药物治疗率组之间的所有相关协变量，将用于避免治疗组之间混杂因素可能分布不均的不利影响（D'Agostino RB， Jr. Circulation 2007；Maiolino G. JCEM 2008）。

预期成绩。 Metras 研究将阐明通过 PTRAS 与最佳药物治疗相关的肾脏血运重建在预防肾功能恶化方面是否优于或等同于单独的最佳药物治疗，如缺血肾脏中的 GFR 评估。

Radermacher 等人之前的一项研究表明，存在不可逆的肾脏微血管变化，例如 肾血管硬化，可以阻止患者从血运重建中获益。 事实上，多普勒分析的肾内阻力指数 (RI) > 0.80 据称预测血压或肾功能没有改善，这是通过测量肌酐清除率评估的。 然而，后者是整体功能的指标，因此不提供关于缺血肾 GFR 的信息。

这项研究通过将患者随机分组以获得匹配的 RI 值，有望阐明血管内治疗是否可以减缓肾血管硬化患者的 GFR 损失。

此外，通过满足其次要终点，它将有助于阐明一些临床相关问题，如血压降低、肾脏和主要心血管事件的发生率，以及动脉粥样硬化 RAS 患者接受/不接受血管内治疗后生活质量的变化。

研究的持续时间。 METRAS 研究将持续 5 年。 预计该时间间隔足以记录肾脏和主要心血管事件。

中心。 这项研究将在意大利动脉高血压学会 (SIIA) 内进行，以实现为研究提供重要功效所需的患者数量的随机化。

帕多瓦的一个核心实验室将裁定符合条件的患者并将患者随机分组。

结论与展望。 METRAS 研究旨在为一个非常有争议的问题提供决定性的答案：血管成形术联合支架置入术并与最佳药物治疗相关是否等同于单独使用最佳药物治疗来预防肾功能恶化，评估为缺血肾中的 GFR？ 一种新方法，包括评估肾功能恶化，评估为缺血肾脏中的 GFR，而不是整体 GFR，将阐明 PTRAS 是否可以保护动脉狭窄的肾脏免于功能衰退。