補助療法および予防戦略の一環としての早期非小細胞肺癌 (NSCLC) における残留過剰メチル化

アジュバント化学療法は、ステージ IB-IIIA の NSCLC 患者の治療に不可欠な要素となっています。これは、アジュバント CT を受けた患者の生存率の優位性を示す 4 つの無作為化臨床試験に基づいており、腫瘍医は当初、病理学的に病期 IB-IIIA の NSCLC 患者にこの治療法を適応させ始めました。 [4]。 ここで、NSCLC患者は、アジュバント設定で、従来のダブレットプラチナベースの化学療法に続いて、脱メチル化剤である5-アザシチジンで治療されます。 この試験で使用される予定の投与量は、すべての治療薬を含む以前に実施された臨床試験で広く研究されています。

すべての患者は原発性肺腫瘍の徹底的な外科的切除を受け、遺伝子のプロモーター過剰メチル化の証拠が腫瘍標本および/または血液サンプル (血漿または WBC) に存在する必要があります。 腫瘍標本の収集は、腫瘍の「メチル化パターン/プロファイル」を血清の「メチル化パターン/プロファイル」と関連付けるために優先事項と見なされます。 何らかの理由で腫瘍標本が入手できないが、患者が血清中で高メチル化された9つの標的遺伝子のうち少なくとも1つを持っている場合、患者は試験に登録する資格があります。

治療は2つの部分で構成されます：

パート A. 補助化学療法。

NSCLC の外科的切除後、記載されている標的 TSG の少なくとも 1 つでプロモーターの高メチル化が陽性であると検査された後、患者は IB-IIIA 期 NSCLC の従来の補助化学療法（プラチナベースのダブレット化学療法）を開始します。 ステージ IB の患者が補助化学療法を拒否した場合でも、患者が試験の概念を理解し、インフォームド コンセントに署名すれば、試験のパート B に登録することができます。

従来の化学療法は、病理学的診断が非扁平上皮 NSCLC を示す場合を除いて、担当医の裁量で選択されます。 これらの患者は、ペメトレキセドで治療されます。 患者は合計4サイクルの補助化学療法を受けます（各サイクルは21日ごとに与えられます）。 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）であるペグフィルグラスチムは、臨床医の裁量で2日目に許可されます。

重度の過敏反応（HSR）を防ぐために、パクリタキセルまたはドセタキセルを投与する前に、すべての患者に前投薬を行う必要があります。 そのような前投薬は、次のもので構成され得る：パクリタキセルまたはドセタキセルの約12および6時間前に経口投与されるデキサメタゾン20mg。パクリタキセルの 30 分前に、ジフェンヒドラミン 50 mg の静脈内投与およびシメチジン (300 mg) またはラニチジン (50 mg) の静脈内投与。 ペメトレキセドの場合、患者は、治療開始の 1 週間前にビタミン B-12 1,000 mcg を IM で注射し、葉酸 1 mg を 1 週間毎日、ペメトレキセド注入前およびこの葉酸拮抗剤による治療の全過程で経口投与します。

これらの化学療法剤の投与量と毒性は臨床現場で非常によく説明されており、患者は標準的な化学療法を受けている他の患者と同じように管理されます。

パート B. 5-アザシチジンを使用した標的療法。

患者が補助化学療法を受けないことを決定した場合でも、患者が化学予防の概念を理解し、5-アザシチジン投与およびフォローアップ中の採血に同意する場合(インフォームドコンセントに署名)、患者は研究に登録することができます。 研究のこの部分は、5-アザシチジン (Vidaza®、Celgene、Summit、NJ、USA) の 6 サイクルで構成されます。

補助化学療法の完了から4週間後（化学療法の最後のサイクルの1日目から28日目）、患者は5-アザシチジンの6サイクルで治療計画を継続します。 研究のこの部分に適格であるためには、患者は病気の証拠を持っていてはなりません (NED)。 したがって、患者は、パートBを開始する前に、静脈内造影剤を使用して、または使用せずに胸部/腹部/骨盤のCTスキャンによって評価されます。 疾患の進行は、RECIST基準によって定義されます。

患者は、75 mg/m2 の用量で 5-アザシチジンを 1 日目から 5 日目に毎日 28 日ごとに 6 サイクル静脈内投与されます。 この期間中に生物学的相関が実行されます。 毒性管理は、セクション 6.0 で説明されています。 成長因子サポート (エリスロポエチン刺激剤または G-CSF) の使用も、担当医の裁量で許可されます。

解剖学的研究:

すべての患者は、原発腫瘍の外科的切除を受けます。 病理学的評価に必要のない切除された腫瘍および非腫瘍肺組織の断片は、最適温度化合物 (OTC) で凍結され、分子分析のために保存されます。

登録プロセスの一環として、患者は、治療のパート B を開始する前に、胸部/腹部/骨盤の CT スキャンによって評価されます。 「病気の証拠なし-NED」)。 別の評価は、5-アザシチジンの最後の投与の4週間後に行われます（NEDステータスを確認するため）。 患者は、治療後2年間が完了するまで、3か月ごとに臨床的にフォローアップされます。 画像検査は、手術後2年が完了するまで、標準フォローアップの一環としてCTスキャンで3か月ごとに実行されます。 2 年間の治療終了後、患者はクリニックで 6 か月ごとにフォローアップされ、治療後 5 年間が終了するまで X 線検査も行われます。 臨床的に進行が疑われる場合、患者はこの可能性を排除するために徹底的かつ完全な精密検査を受けます。 これには、画像診断検査、生検、またはその他の検査や処置が含まれる場合があります。

生物学的相関:

この研究の前提は、特定の遺伝子座が患者の肺がん標本で過剰メチル化されるということです。 一部の遺伝子座 (これをタイプ I と呼びます) では、腫瘍は、隣接する組織学的に正常な組織と比較して有意に高いメチル化を示し、癌特異的なメチル化シグナルを提供します。 他の遺伝子座 (II 型と呼びます) は、隣接する「組織学的に」正常な組織および/または WBC と同様に、腫瘍内でメチル化されている可能性があります。 これらの遺伝子座はがん特異的なマーカーではありませんが、前がん状態の変化を示しているか、「がんリスク」を示している可能性があります。 それらの高メチル化は、年齢に関連するか環境によって誘発され、「フィールド効果」または「フィールド欠陥」をもたらす可能性があります。 フィールド欠陥は、組織学的変化としてまだ見えない分子変化 (この場合は高メチル化) で構成されます。

高メチル化遺伝子座が明白な癌に特異的であるか (タイプ I)、そうでないか (タイプ II) とは無関係に、この研究にとって興味深いものとなるでしょう。 これらのタイプ II の変更は、「仮説生成」になります。 細胞由来の DNA が血流に放出される可能性があることは文献で十分に文書化されているため (がん患者の場合はさらにそうです)、少なくとも一部の高メチル化遺伝子座 (タイプ I およびII)、このメチル化は血漿中で検出可能です。 腫瘍組織のメチル化は、腫瘍切除時に得られた血清と相関します。

信号源が除去されているので、完全な切除は血漿中のＩ型遺伝子座のメチル化信号の減少または完全な消失につながると予想されるかもしれない。 タイプ II は、腫瘍に隣接する組織にもメチル化を示します。これらの遺伝子座は、血漿中でシグナルを提供し続ける可能性があります (多少減少する可能性はありますが)。

したがって、タイプ I 遺伝子座は、完全な切除を確認し、再発を監視するのに非常に役立ちます (がんが再び成長するにつれて、シグナルが再び増加すると予想されます)。 タイプ I とタイプ II のメチル化のスペクトルは明確に描写されていない可能性があることを認識しておく必要があります。