Återstående hypermetylering i tidigt stadium av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som en del av adjuvant terapi och förebyggande strategi

Adjuvant kemoterapi har blivit en viktig del för behandling av stadium IB-IIIA NSCLC-patienter baserat på 4 randomiserade kliniska prövningar som visar överlevnadsfördelar för patienter som fått adjuvant CT, onkologer började initialt anpassa denna behandlingsmodalitet för patologiskt stadium IB-IIIA NSCLC-patienter [4]. Här kommer NSCLC-patienter att behandlas i adjuvansmiljö med konventionell dubbelplatinabaserad kemoterapi följt av 5-azacitidin, ett demetylerande medel. De planerade doseringarna som ska användas i denna prövning har studerats omfattande i tidigare utförda kliniska prövningar som involverar alla terapeutiska medel.

Alla patienter kommer att genomgå en grundlig kirurgisk resektion av den primära lungtumören, och tecken på promotorhypermetylering av gener måste finnas i tumörprovet och/eller blodprovet (plasma eller WBC). Samlingen av tumörprover kommer att betraktas som en prioritet för att korrelera tumörens "metyleringsmönster/profil" med serumets "metyleringsmönster/profil". Om tumörprov av någon anledning inte är tillgängligt, men patienten har minst en av de 9 riktade generna hypermetylerade i serumet, är patienten berättigad att registreras i studien.

Behandlingen kommer att bestå av 2 delar:

Del A. Adjuvant kemoterapi.

Efter kirurgisk resektion av NSCLC och test positivt för promotorhypermetylering i minst en (1) av de beskrivna riktade TSG:erna kommer patienten att påbörja adjuvant konventionell kemoterapi (dubbel platinabaserad kemoterapi) för stadium IB-IIIA NSCLC. Om en patient med stadium IB vägrar adjuvant kemoterapi, kan patienten fortfarande registreras i del B av studien om han/hon förstår konceptet med försöket och undertecknar ett informerat samtycke.

Konventionell kemoterapi kommer att väljas efter bedömning av de behandlande läkarna utom i de fall där patologisk diagnos indikerar icke skivepitelvävnad NSCLC. Dessa patienter kommer att behandlas med pemetrexed. Patienterna kommer att få totalt 4 cykler av adjuvant kemoterapi (varje cykel ges var 21:e dag). Pegfilgrastim, en granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF), kommer att tillåtas på dag 2 enligt läkarens bedömning.

Alla patienter bör premedicineras före administrering av paklitaxel eller docetaxel för att förhindra allvarliga överkänslighetsreaktioner (HSR). Sådan premedicinering kan bestå av: dexametason 20 mg oralt administrerat cirka 12 och 6 timmar före paklitaxel eller docetaxel; difenhydramin 50 mg intravenöst och cimetidin (300 mg) eller ranitidin (50 mg) intravenöst 30 minuter före paklitaxel. Vid pemetrexed kommer patienten att få en injektion av vitamin B-12 1 000 mcg IM en vecka innan behandlingen påbörjas samt folsyra 1 mg per dag en vecka före pemetrexedinfusion och under hela behandlingen med detta antifolatmedel.

Doserna och toxiciteten av dessa kemoterapimedel är mycket väl beskrivna i den kliniska miljön, och patienter kommer att hanteras som vilken annan patient som helst som får standardkemoterapi.

Del B. Riktad terapi med 5-azacitidin.

Om patienten bestämmer sig för att inte få adjuvant kemoterapi, kan patienten fortfarande registreras i studien, om patienten förstår konceptet med kemoprevention och samtycker till blodprovstagning under administrering och uppföljning av 5-azacitidin (informerat samtycke undertecknat). Denna del av studien består av 6 cykler av 5-azacitidin (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, USA).

Fyra veckor efter avslutad adjuvant kemoterapi (dag 28 från dag 1 i sista cykeln av kemoterapi), kommer patienten att fortsätta sin behandlingsplan med 6 cykler av 5-azacitidin. För att vara berättigad till denna del av studien måste patienten inte ha några tecken på sjukdom (NED). Således kommer patienten att bedömas med CT-skanning bröst/buk/bäcken med och utan intravenös kontrast innan del B påbörjas. Vid jodallergi/anafylaxihistoria kommer patienten att bedömas med MRT. Sjukdomsprogression kommer att definieras av RECIST-kriterier.

Patienten kommer att få 5-azacitidin i en dos på 75 mg/m2 intravenöst dagligen på dag 1-5 var 28:e dag under 6 cykler. Biologiska korrelativ kommer att utföras under denna period. Toxicitetshantering beskrivs i avsnitt 6.0. Användning av tillväxtfaktorstöd (antingen erytropoietinstimulerande medel eller G-CSF) kommer också att tillåtas efter den behandlande läkarens bedömning.

Anatomiska studier:

Alla patienter kommer att genomgå kirurgisk resektion av primärtumören. Delar av den resekerade tumören och icke-tumör lungvävnader som inte krävs för patologisk utvärdering kommer att frysas i optimal temperaturförening (OTC) och sparas för molekylär analys.

Som en del av inskrivningsprocessen kommer patienten att bedömas genom CT-skanning av bröstet/buken/bäckenet med och utan intravenös kontrast eller med MRT vid kontraindikation för jodkontrast, innan del B av behandlingen påbörjas (bekräftar kliniskt och radiologiskt) "inga tecken på sjukdom-NED"). Ytterligare en bedömning kommer att utföras 4 veckor efter den sista dosen av 5-azacitidin (för att bekräfta NED-status). Patienten kommer att följas upp kliniskt var 3:e månad tills den är avslutad 2 år efter behandlingen. Avbildningstester kommer att utföras var tredje månad med CT-skanning som en del av standarduppföljningen fram till slutförandet av 2 år efter operationen. Efter 2 års avslutad efterbehandling kommer patienten att följas upp var 6:e ​​månad på kliniken och även genom röntgenstudier tills 5 år efter avslutad behandling. Vid klinisk misstanke om progression kommer patienten att genomgå en grundlig och fullständig upparbetning för att utesluta denna möjlighet. Detta kan inkludera bilddiagnostiska tester, biopsi eller andra tester och procedurer.

Biologiska korrelativ:

Utgångspunkten för studien är att vissa loci kommer att hypermetyleras i patienternas lungcancerprov. För vissa loci (som vi ska kalla typ I) kommer tumören att visa signifikant förhöjd metylering jämfört med intilliggande histologiskt normal vävnad, vilket ger en cancerspecifik metyleringssignal. Andra loci (som vi kommer att referera till som typ II) kan vara metylerade i tumören såväl som i den intilliggande "histologiskt" normala vävnaden och/eller WBC. Dessa loci kommer inte att vara cancerspecifika markörer, även om de kan indikera precancerösa förändringar eller de kan tyda på "cancerrisk". Deras hypermetylering kan vara åldersassocierad eller miljöinducerad, vilket ger "fälteffekter" eller "fältdefekter". Fältdefekter skulle bestå av molekylära förändringar (i detta fall hypermetylering) som ännu inte är synliga som histologiska förändringar.

Oberoende av om ett hypermetylerat locus är specifikt för uppenbar cancer (typ I) eller inte (typ II), skulle det vara av intresse för studien. Dessa förändringar av typ II skulle vara "hypotesgenererande". Eftersom det är väldokumenterat i litteraturen att DNA från celler kan spridas in i blodomloppet (mer så när det gäller cancerpatienter), kan man förvänta sig att åtminstone för några av de loci som är hypermetylerade (typ I och II), skulle denna metylering vara detekterbar i plasman. Tumörvävnadsmetylering kommer att korreleras med serum som erhålls vid tidpunkten för tumörresektion.

Det kan förväntas att fullständig resektion skulle leda till en minskning eller fullständigt försvinnande av metyleringssignalen för typ I-loci i plasman, eftersom signalkällan har tagits bort. Typ II visar också metylering i vävnaden intill tumören, dessa loci kan fortsätta att ge signal i plasman (även om den kan vara något minskad).

Typ I loci skulle därför vara till stor nytta för att verifiera fullständig resektion och för att övervaka återfall (man skulle förvänta sig att signalen skulle öka igen när cancern växer tillbaka), medan typ II loci skulle vara ett utmärkt verktyg för att övervaka effekten av demetylerande läkemedel. Det måste erkännas att spektrumet av typ I- och typ II-metylering kanske inte är skarpt avgränsat.