Residuell hypermetylering i tidlig stadium av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som en del av adjuvant terapi og forebyggende strategi

Adjuvant kjemoterapi har blitt en viktig del for behandling av stadium IB-IIIA NSCLC-pasienter basert på 4 randomiserte kliniske studier som viser overlevelsesfordeler for pasienter som mottok adjuvant CT, onkologer begynte først å tilpasse denne behandlingsmetoden for patologisk stadium IB-IIIA NSCLC-pasienter [4]. Her vil NSCLC-pasienter bli behandlet i adjuvant setting med konvensjonell dublettplatinabasert kjemoterapi etterfulgt av 5-azacitidin, et demetyleringsmiddel. De planlagte dosene som skal brukes i denne studien har blitt grundig studert i tidligere utførte kliniske studier som involverer alle terapeutiske midler.

Alle pasienter vil gjennomgå grundig kirurgisk reseksjon av den primære lungetumoren, og bevis på promotorhypermetylering av gen(er) må være tilstede i tumorprøven og/eller blodprøven (plasma eller WBC). Innsamlingen av tumorprøver vil bli vurdert som en prioritet for å korrelere svulstens "metyleringsmønster/-profil" med serum-"metyleringsmønster/-profil". Hvis tumorprøve av en eller annen grunn ikke er tilgjengelig, men pasienten har minst ett av de 9 målrettede genene hypermetylert i serumet, er pasienten kvalifisert for å bli registrert i studien.

Behandlingen vil bestå av 2 deler:

Del A. Adjuvant kjemoterapi.

Etter kirurgisk reseksjon av NSCLC og test positiv for promotorhypermetylering i minst én (1) av de målrettede TSG-ene som er beskrevet, vil pasienten starte adjuvant konvensjonell kjemoterapi (dobbeltplatinabasert kjemoterapi) for stadium IB-IIIA NSCLC. I tilfelle en pasient med stadium IB nekter adjuvant kjemoterapi, kan pasienten fortsatt bli registrert i del B av studien hvis han/hun forstår konseptet med forsøket og signerer et informert samtykke.

Konvensjonell kjemoterapi vil bli valgt etter skjønn av behandlende lege, unntatt i de tilfellene der patologisk diagnose indikerer ikke-plateepitel NSCLC. Disse pasientene vil bli behandlet med pemetrexed. Pasienter vil motta totalt 4 sykluser med adjuvant kjemoterapi (hver syklus gitt hver 21. dag). Pegfilgrastim, en granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), vil bli tillatt på dag 2 etter legens skjønn.

Alle pasienter bør premedisineres før administrering av paklitaksel eller docetaksel for å forhindre alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (HSR). Slik premedisinering kan bestå av: deksametason 20 mg oralt administrert ca. 12 og 6 timer før paklitaksel eller docetaksel; difenhydramin 50 mg intravenøst ​​og cimetidin (300 mg) eller ranitidin (50 mg) intravenøst ​​30 minutter før paklitaksel. Ved pemetrexed vil pasienten få en injeksjon av vitamin B-12 1000 mcg IM en uke før behandlingsstart, samt folsyre 1 mg po daglig en uke før pemetrexed-infusjon og under hele behandlingsforløpet med dette antifolatmidlet.

Doseringene og toksisitetene til disse kjemoterapimidlene er meget godt beskrevet i kliniske omgivelser, og pasienter vil bli behandlet som alle andre pasienter som får standard kjemoterapi.

Del B. Målrettet terapi med 5-azacitidin.

Hvis pasienten bestemmer seg for ikke å motta adjuvant kjemoterapi, kan pasienten likevel bli registrert i studien, hvis pasienten forstår konseptet med kjemoprevensjon og samtykker til blodprøvetaking under 5-azacitidin-administrasjon og oppfølging (informert samtykke signert). Denne delen av studien består av 6 sykluser med 5-azacitidin (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, USA).

Fire uker etter fullført adjuvant kjemoterapi (dag 28 fra dag 1 i siste kjemoterapisyklus), vil pasienten fortsette sin behandlingsplan med 6 sykluser med 5-azacitidin. For å være kvalifisert for denne delen av studien må pasienten ikke ha tegn på sykdom (NED). Pasienten vil således bli vurdert ved CT-skanning bryst/buk/bekken med og uten intravenøs kontrast før oppstart av del B. Ved jodallergi/anafylaksi-anamnese vil pasient bli vurdert med MR. Progresjon av sykdom vil bli definert av RECIST-kriterier.

Pasienten vil få 5-azacitidin i en dose på 75 mg/m2 intravenøst ​​daglig på dag 1-5 hver 28. dag i 6 sykluser. Biologiske korrelativer vil bli utført i denne perioden. Toksisitetshåndtering er beskrevet i pkt. 6.0. Bruk av vekstfaktorstøtte (enten erytropoietinstimulerende midler eller G-CSF) vil også være tillatt etter skjønn av den behandlende legen.

Anatomiske studier:

Alle pasienter vil få kirurgisk reseksjon av primærtumoren. Deler av det resekerte svulsten og ikke-tumorlungevevet som ikke er nødvendig for patologisk evaluering vil bli frosset i optimal temperaturforbindelse (OTC) og lagret for molekylær analyse.

Som en del av innmeldingsprosessen vil pasienten bli vurdert gjennom CT-skanning av bryst/buk/bekken med og uten intravenøs kontrast eller med MR ved kontraindikasjon for jodkontrast, før igangsetting av del B av behandlingen (bekrefter klinisk og radiologisk "ingen bevis for sykdom-NED"). En annen vurdering vil bli utført 4 uker etter siste dose av 5-azacitidin (for å bekrefte NED-status). Pasienten vil bli klinisk fulgt opp hver 3. måned frem til fullført 2 år etter behandling. Bildeundersøkelser vil bli utført hver 3. måned med CT-skanning som en del av standard oppfølging frem til fullføring av 2 år etter operasjonen. Etter 2 år med fullført etterbehandling vil pasienten følges opp hver 6. måned i klinikken og også ved radiografiske studier inntil 5 år etter behandling er fullført. Ved klinisk mistanke om progresjon vil pasienten gjennomgå en grundig og fullstendig opparbeidelse for å utelukke denne muligheten. Dette kan inkludere bildediagnostiske tester, biopsi eller andre tester og prosedyrer.

Biologiske korrelater:

Premisset for studien er at visse loci vil bli hypermetylert i lungekreftprøven til pasientene. For noen loci (som vi skal kalle Type I) vil svulsten vise betydelig forhøyet metylering sammenlignet med tilstøtende histologisk normalt vev, og dermed gi et kreftspesifikt metyleringssignal. Andre loci (som vi vil referere til som Type II) kan være metylert i svulsten så vel som i tilstøtende "histologisk" normale vev og/eller WBC. Disse lokiene vil ikke være kreftspesifikke markører, selv om de kan indikere precancerøse endringer eller de kan være indikasjoner på "kreftrisiko". Deres hypermetylering kan være aldersassosiert eller miljøindusert, noe som gir "felteffekter" eller "feltdefekter". Feltdefekter vil bestå av molekylære endringer (i dette tilfellet hypermetylering) som ennå ikke er synlige som histologiske endringer.

Uavhengig av om et hypermetylert locus er spesifikt for åpenbar kreft (Type I) eller ikke (Type II), vil det være av interesse for studien. Disse Type II-endringene ville være "hypotesegenererende". Siden det er godt dokumentert i litteraturen at DNA fra celler kan kastes ut i blodstrømmen (mere når det gjelder kreftpasienter), vil det forventes at i det minste for noen av lociene som er hypermetylerte (type I og II), vil denne metyleringen kunne påvises i plasma. Tumorvevsmetylering vil være korrelert med serum oppnådd på tidspunktet for tumorreseksjon.

Det kan forventes at fullstendig reseksjon vil føre til en reduksjon eller fullstendig forsvinning i metyleringssignalet for Type I loci i plasma, siden kilden til signalet er fjernet. Type II viser også metylering i vevet ved siden av svulsten, disse lociene kan fortsette å gi signal i plasmaet (selv om det kan være noe redusert).

Type I loci vil derfor være til stor nytte for å verifisere fullstendig reseksjon og for å overvåke tilbakefall (man vil forvente at signalet vil øke igjen når kreften vokser tilbake), mens Type II loci vil være et flott verktøy for å overvåke effekten av demetylerende legemidler. Det må erkjennes at spekteret av Type I og Type II metylering kanskje ikke er skarpt avgrenset.