Resterende hypermethylering bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in een vroeg stadium als onderdeel van adjuvante therapie en preventieve strategie

Adjuvante chemotherapie is een essentieel onderdeel geworden voor de behandeling van NSCLC-patiënten in stadium IB-IIIA. Op basis van 4 gerandomiseerde klinische onderzoeken die een overlevingsvoordeel aantoonden voor patiënten die adjuvante CT kregen, begonnen oncologen aanvankelijk deze behandelmethode aan te passen voor patiënten met pathologisch stadium IB-IIIA NSCLC. [4]. Hierin zullen NSCLC-patiënten in de adjuvante setting worden behandeld met conventionele op platina gebaseerde chemotherapie, gevolgd door 5-azacitidine, een demethyleringsmiddel. De geplande doseringen die in dit onderzoek moeten worden gebruikt, zijn uitgebreid bestudeerd in eerder uitgevoerde klinische onderzoeken waarbij alle therapeutische middelen betrokken waren.

Alle patiënten ondergaan een grondige chirurgische resectie van de primaire longtumor en er moet bewijs zijn van promotorhypermethylering van genen in het tumorspecimen en/of bloedmonster (plasma of WBC). Het verzamelen van tumorspecimens zal als een prioriteit worden beschouwd om het "methylatiepatroon/profiel" van de tumor te correleren met het serum "methylatiepatroon/profiel". Als er om welke reden dan ook geen tumorspecimen beschikbaar is, maar de patiënt heeft ten minste één van de 9 gehypermethyleerde genen in het serum, komt de patiënt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

De behandeling zal bestaan ​​uit 2 delen:

Deel A. Adjuvante chemotherapie.

Na chirurgische resectie van NSCLC en een positieve test voor promotorhypermethylering in ten minste één (1) van de beschreven gerichte TSG's, zal de patiënt beginnen met adjuvante conventionele chemotherapie (chemotherapie op basis van doublet-platina) voor stadium IB-IIIA NSCLC. In het geval dat een patiënt met stadium IB adjuvante chemotherapie weigert, kan de patiënt toch worden opgenomen in deel B van de studie als hij/zij het concept van de studie begrijpt en een geïnformeerde toestemming ondertekent.

Conventionele chemotherapie wordt gekozen naar goeddunken van de behandelende artsen, behalve in die gevallen waarin de pathologische diagnose niet-plaveiselcel NSCLC aangeeft. Die patiënten zullen behandeld worden met pemetrexed. Patiënten krijgen in totaal 4 cycli adjuvante chemotherapie (elke cyclus om de 21 dagen). Pegfilgrastim, een granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), zal op dag 2 worden toegestaan ​​naar goeddunken van de arts.

Alle patiënten dienen voorafgaand aan de toediening van paclitaxel of docetaxel premedicatie te krijgen om ernstige overgevoeligheidsreacties (HSR) te voorkomen. Dergelijke premedicatie kan bestaan ​​uit: dexamethason 20 mg oraal toegediend ongeveer 12 en 6 uur vóór paclitaxel of docetaxel; difenhydramine 50 mg intraveneus en cimetidine (300 mg) of ranitidine (50 mg) intraveneus 30 minuten vóór paclitaxel. In het geval van pemetrexed krijgt de patiënt een week voorafgaand aan de start van de therapie een injectie met vitamine B-12 1.000 mcg IM, evenals dagelijks 1 mg foliumzuur een week vóór de pemetrexed-infusie en gedurende de gehele behandeling met dit antifolaatmiddel.

De doseringen en toxiciteiten van deze chemotherapiemiddelen zijn zeer goed beschreven in de klinische setting en patiënten zullen worden behandeld zoals elke andere patiënt die standaardchemotherapie krijgt.

Deel B. Gerichte therapie met 5-azacitidine.

Als de patiënt besluit geen adjuvante chemotherapie te krijgen, kan de patiënt nog steeds worden opgenomen in het onderzoek, als de patiënt het concept van chemopreventie begrijpt en toestemming geeft voor bloedafname tijdens de toediening en follow-up van 5-azacitidine (geïnformeerde toestemming ondertekend). Dit deel van de studie bestaat uit 6 cycli van 5-azacitidine (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, VS).

Vier weken na voltooiing van de adjuvante chemotherapie (dag 28 vanaf dag 1 van de laatste chemokuur) zet de patiënt zijn/haar behandelplan voort met 6 cycli 5-azacitidine. Om in aanmerking te komen voor dit deel van het onderzoek, moet de patiënt geen bewijs van ziekte (NED) hebben. De patiënt zal dus worden beoordeeld door middel van een CT-scan van borst/buik/bekken met en zonder intraveneus contrast voordat deel B wordt gestart. In geval van een voorgeschiedenis van jodiumallergie/anafylaxie, zal de patiënt worden beoordeeld met MRI. Progressie van de ziekte wordt bepaald door RECIST-criteria.

Patiënt krijgt 5-azacitidine in een dosis van 75 mg/m2 dagelijks intraveneus op dag 1-5 om de 28 dagen gedurende 6 cycli. Tijdens deze periode zullen biologische correlatieven worden uitgevoerd. Toxiciteitsmanagement wordt beschreven in rubriek 6.0. Het gebruik van groeifactorondersteuning (ofwel erytropoëtinestimulerende middelen of G-CSF) zal ook worden toegestaan ​​naar goeddunken van de behandelend arts.

Anatomische studies:

Alle patiënten ondergaan chirurgische resectie van de primaire tumor. Stukken van de gereseceerde tumor en niet-tumor longweefsels die niet nodig zijn voor pathologische evaluatie, worden ingevroren in Optimum Temperature Compound (OTC) en bewaard voor moleculaire analyse.

Als onderdeel van het inschrijvingsproces zal de patiënt worden beoordeeld door middel van CT-scan van de borstkas/buik/bekken met en zonder intraveneus contrastmiddel of met MRI in geval van contra-indicatie voor jodiumcontrastmiddel, voordat deel B van de behandeling wordt gestart (klinische en radiologische bevestiging). "geen bewijs van ziekte-NED"). Een nieuwe beoordeling zal 4 weken na de laatste dosis 5-azacitidine worden uitgevoerd (ter bevestiging van de NED-status). Patiënt zal elke 3 maanden klinisch worden opgevolgd tot 2 jaar na de behandeling. Beeldvormingstests zullen elke 3 maanden worden uitgevoerd met CT-scan als onderdeel van de standaard follow-up tot voltooiing van 2 jaar na de operatie. Na 2 jaar na voltooiing van de behandeling zal de patiënt om de 6 maanden worden gecontroleerd in de kliniek en ook door radiografisch onderzoek tot voltooiing van 5 jaar na de behandeling. In het geval van klinische verdenking op progressie, zal de patiënt een grondige en volledige opwerking ondergaan om deze mogelijkheid uit te sluiten. Dit kunnen beeldvormende diagnostische tests, biopsie of andere tests en procedures zijn.

Biologische correlaties:

Het uitgangspunt van de studie is dat bepaalde loci gehypermethyleerd zullen worden in het longkankermonster van de patiënten. Voor sommige loci (die we Type I zullen noemen) zal de tumor significant verhoogde methylering vertonen in vergelijking met aangrenzend histologisch normaal weefsel, waardoor een kankerspecifiek methyleringssignaal wordt afgegeven. Andere loci (waarnaar we zullen verwijzen als Type II) kunnen zowel in de tumor als in het aangrenzende "histologisch" normale weefsel en/of WBC's gemethyleerd zijn. Deze loci zullen geen kankerspecifieke markers zijn, hoewel ze precancereuze veranderingen kunnen aangeven of een indicatie kunnen zijn van "kankerrisico". Hun hypermethylering kan leeftijdsgebonden zijn of door het milieu worden veroorzaakt, wat "veldeffecten" of "velddefecten" oplevert. Velddefecten zouden bestaan ​​uit moleculaire veranderingen (in dit geval hypermethylering) die nog niet zichtbaar zijn als histologische veranderingen.

Ongeacht of een gehypermethyleerde locus specifiek is voor openlijke kanker (type I) of niet (type II), het zou van belang zijn voor de studie. Deze type II-veranderingen zouden "hypothesegenererend" zijn. Aangezien het in de literatuur goed gedocumenteerd is dat DNA uit cellen in de bloedbaan terecht kan komen (meer in het geval van kankerpatiënten), zou men verwachten dat in ieder geval voor sommige loci die gehypermethyleerd zijn (Type I en II), zou deze methylering detecteerbaar zijn in het plasma. Methylering van tumorweefsel zal worden gecorreleerd met serum verkregen op het moment van tumorresectie.

Het zou kunnen worden verwacht dat volledige resectie zou leiden tot een vermindering of volledige verdwijning van het methyleringssignaal voor Type I-loci in het plasma, aangezien de bron van het signaal is verwijderd. Type II vertoont ook methylatie in het weefsel grenzend aan de tumor, deze loci kunnen een signaal in het plasma blijven geven (hoewel het enigszins verminderd kan zijn).

Type I-loci zouden daarom van groot nut zijn om volledige resectie te verifiëren en recidief te controleren (men zou verwachten dat het signaal weer zal toenemen naarmate de kanker teruggroeit), terwijl Type II-loci een geweldig hulpmiddel zouden zijn om de werkzaamheid van demethylerende geneesmiddelen te controleren. Erkend moet worden dat het spectrum van type I- en type II-methylering niet scherp kan worden afgebakend.