보조 요법 및 예방 전략의 일부인 초기 비소세포폐암(NSCLC)의 잔류 과메틸화

보조 화학요법은 보조 CT를 받은 환자의 생존 이점을 보여주는 4개의 무작위 임상 시험을 기반으로 IB-IIIA기 NSCLC 환자의 치료에 필수적인 부분이 되었습니다. [4]. 여기에서 NSCLC 환자는 기존의 이중 백금 기반 화학 요법에 이어 탈메틸화제인 5-아자시티딘으로 보조 설정에서 치료될 것입니다. 이 시험에서 사용되는 계획된 투여량은 모든 치료제를 포함하는 이전에 수행된 임상 시험에서 광범위하게 연구되었습니다.

모든 환자는 원발성 폐 종양의 외과적 절제술을 받게 되며 유전자의 촉진제 과메틸화 증거가 종양 표본 및/또는 혈액 샘플(혈장 또는 WBC)에 존재해야 합니다. 종양 표본 수집은 종양 "메틸화 패턴/프로필"을 혈청 "메틸화 패턴/프로필"과 연관시키는 우선 순위로 간주됩니다. 어떤 이유로든 종양 표본을 사용할 수 없지만 환자의 혈청에서 과메틸화된 9개의 표적 유전자 중 적어도 하나가 있는 경우 환자는 시험에 등록할 수 있습니다.

치료는 두 부분으로 구성됩니다.

파트 A. 보조 화학 요법.

NSCLC의 외과적 절제 및 기술된 표적 TSG 중 적어도 하나(1)에서 프로모터 과메틸화에 대해 양성 반응을 나타낸 후, 환자는 IB-IIIA 기 NSCLC에 대한 보조적 통상적인 화학요법(이중 백금 기반 화학요법)을 시작할 것입니다. IB기 환자가 보조 화학요법을 거부하는 경우에도 환자가 시험의 개념을 이해하고 정보에 입각한 동의서에 서명한 경우 연구의 파트 B에 등록할 수 있습니다.

기존의 화학요법은 병리학적 진단이 비편평 NSCLC를 나타내는 경우를 제외하고 치료 의사의 재량에 따라 선택됩니다. 그 환자들은 페메트렉시드로 치료될 것입니다. 환자는 총 4주기의 보조 화학 요법을 받게 됩니다(각 주기는 21일마다 제공됨). G-CSF(granulocyte-colony stimulating factor)인 페그필그라스팀(Pegfilgrastim)은 임상의의 재량에 따라 2일째에 허용됩니다.

모든 환자는 중증 과민 반응(HSR)을 예방하기 위해 파클리탁셀 또는 도세탁셀 투여 전에 전처치를 받아야 합니다. 그러한 예비 투약은 다음과 같이 구성될 수 있습니다: 파클리탁셀 또는 도세탁셀 약 12시간 및 6시간 전에 경구 투여된 덱사메타손 20mg; 디펜히드라민 50 mg을 정맥주사하고 시메티딘(300 mg) 또는 라니티딘(50 mg)을 파클리탁셀 30분 전에 정맥주사합니다. 페메트렉시드의 경우, 환자는 요법을 시작하기 일주일 전에 비타민 B-12 1,000mcg IM 주사를 투여받게 되며, 페메트렉시드 주입 전 일주일 전과 이 항엽산제로 치료하는 전체 과정 동안 매일 엽산 1mg을 투여받게 됩니다.

이러한 화학요법제의 용량과 독성은 임상 환경에서 매우 잘 설명되어 있으며 환자는 표준 화학요법을 받는 다른 환자처럼 관리됩니다.

파트 B. 5-아자시티딘을 사용한 표적 치료.

환자가 보조 화학 요법을 받지 않기로 결정한 경우에도 환자가 화학 예방의 개념을 이해하고 5-아자시티딘 투여 및 후속 조치(동의서 서명) 동안 혈액 샘플링에 동의하는 경우 환자는 여전히 연구에 등록할 수 있습니다. 연구의 이 부분은 5-아자시티딘(Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, USA)의 6주기로 구성됩니다.

보조 화학 요법 완료 후 4주(마지막 화학 요법 주기의 1일째부터 28일째)에 환자는 5-아자시티딘의 6주기로 치료 계획을 계속합니다. 연구의 이 부분에 적격하려면 환자는 질병의 증거(NED)가 없어야 합니다. 따라서 파트 B를 시작하기 전에 정맥 조영제 유무에 관계없이 흉부/복부/골반 CT 스캔으로 환자를 평가합니다. 요오드 알레르기/아나필락시스 병력이 있는 경우 환자를 MRI로 평가합니다. 질병의 진행은 RECIST 기준에 의해 정의됩니다.

환자는 6주기 동안 28일마다 1-5일에 매일 75mg/m2의 용량으로 5-아자시티딘을 정맥 주사합니다. 이 기간 동안 생물학적 상관 관계가 수행됩니다. 독성 관리는 섹션 6.0에 설명되어 있습니다. 성장 인자 지원(에리스로포이에틴 자극제 또는 G-CSF)의 사용도 치료 의사의 재량에 따라 허용됩니다.

해부학 연구:

모든 환자는 원발성 종양을 외과적으로 절제하게 됩니다. 병리학적 평가에 필요하지 않은 절제된 종양 및 비종양 폐 조직 조각은 최적 온도 화합물(OTC)에서 동결되고 분자 분석을 위해 저장됩니다.

등록 과정의 일부로 환자는 치료 파트 B를 시작하기 전에 정맥 조영제 유무에 관계없이 가슴/복부/골반의 CT 스캔 또는 요오드 조영제 금기의 경우 MRI를 통해 평가됩니다(임상 및 방사선학적으로 확인됨). "질병 증거 없음-NED"). (NED 상태를 확인하기 위해) 5-아자시티딘의 마지막 투여 후 4주에 또 다른 평가를 수행할 것입니다. 환자는 치료 후 2년이 끝날 때까지 3개월마다 임상적으로 추적 관찰됩니다. 이미징 테스트는 수술 후 2년이 끝날 때까지 표준 후속 조치의 일부로 CT 스캔과 함께 3개월마다 수행됩니다. 치료 후 2년이 지나면 환자는 치료 후 5년이 끝날 때까지 클리닉에서 6개월마다 방사선 검사를 받게 됩니다. 진행에 대한 임상적 의심의 경우, 환자는 이러한 가능성을 배제하기 위해 철저하고 완전한 정밀 검사를 받게 됩니다. 여기에는 영상 진단 검사, 생검 또는 기타 검사 및 절차가 포함될 수 있습니다.

생물학적 상관물:

연구의 전제는 특정 유전자좌가 환자의 폐암 표본에서 과메틸화된다는 것입니다. 일부 유전자좌(유형 I라고 함)의 경우 종양은 인접한 조직학적 정상 조직에 비해 상당히 높은 메틸화를 나타내어 암 관련 메틸화 신호를 제공합니다. 다른 유전자좌(유형 II라고 함)는 인접한 "조직학적으로" 정상 조직 및/또는 WBC뿐만 아니라 종양에서도 메틸화될 수 있습니다. 이러한 유전자좌는 전암성 변화를 나타낼 수 있거나 "암 위험"을 나타낼 수 있지만 암 특이적 마커는 아닙니다. 이들의 과메틸화는 노화와 관련되거나 환경적으로 유도되어 "필드 효과" 또는 "필드 결함"을 유발할 수 있습니다. 필드 결함은 아직 조직학적 변화로 보이지 않는 분자 변경(이 경우 과메틸화)으로 구성됩니다.

과메틸화 유전자좌가 명백한 암(유형 I)에 특이적인지 여부(유형 II)와 상관없이 연구에 관심이 있을 것입니다. 이러한 유형 II 변경은 "가설 생성"입니다. 세포의 DNA가 혈류로 유출될 수 있다는 것이 문헌에 잘 기록되어 있기 때문에(암 ​​환자의 경우 더욱 그러함), 적어도 과메틸화된 일부 유전자좌(유형 I 및 II), 이 메틸화는 혈장에서 감지할 수 있습니다. 종양 조직 메틸화는 종양 절제 시 얻은 혈청과 상관 관계가 있습니다.

완전한 절제는 신호 소스가 제거되었기 때문에 혈장 내 유형 I 유전자좌에 대한 메틸화 신호의 감소 또는 완전한 소멸로 이어질 것으로 예상할 수 있습니다. 유형 II는 또한 종양에 인접한 조직에서 메틸화를 나타내며, 이러한 유전자좌는 혈장에서 신호를 계속 제공할 수 있습니다(다소 감소될 수 있음).

따라서 유형 I 유전자좌는 완전한 절제를 확인하고 재발을 모니터링하는 데 매우 유용한 반면(암이 다시 자라면서 신호가 다시 증가할 것으로 예상됨) 유형 II 유전자좌는 탈메틸화 약물의 효능을 모니터링하는 훌륭한 도구가 될 것입니다. 유형 I 및 유형 II 메틸화의 스펙트럼이 명확하게 기술되지 않을 수 있음을 인정해야 합니다.