Jäännöshypermetylaatio varhaisvaiheen ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC) osana adjuvanttiterapiaa ja ennaltaehkäisevää strategiaa

Adjuvantista kemoterapiasta on tullut olennainen osa vaiheen IB-IIIA NSCLC-potilaiden hoidossa neljän satunnaistetun kliinisen tutkimuksen perusteella, jotka osoittivat adjuvantti-TT:tä saaneiden potilaiden eloonjäämisedun. Onkologit alkoivat aluksi mukauttaa tätä hoitomuotoa patologisen vaiheen IB-IIIA NSCLC-potilaille. [4]. Tässä NSCLC-potilaita hoidetaan adjuvanttiasetuksissa tavanomaisella duplettiplatinapohjaisella kemoterapialla, jota seuraa 5-atsasitidiini, demetyloiva aine. Tässä tutkimuksessa käytettävät suunnitellut annokset on tutkittu laajasti aiemmin tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa on mukana kaikki terapeuttiset aineet.

Kaikille potilaille tehdään primaarisen keuhkokasvaimen perusteellinen kirurginen resektio, ja tuumorinäytteessä ja/tai verinäytteessä (plasmassa tai valkosolussa) on oltava todisteita geenin (geenien) promoottorin hypermetylaatiosta. Kasvainnäytteiden keräämistä pidetään ensisijaisena korreloitaessa kasvaimen "metylaatiokuvio/profiili" seerumin "metylaatiokuvion/profiilin" kanssa. Jos kasvainnäyte ei ole jostain syystä saatavilla, mutta potilaalla on seerumissa hypermetyloitunut vähintään yksi 9 kohdegeenistä, potilas voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.

Hoito koostuu kahdesta osasta:

Osa A. Adjuvanttikemoterapia.

Kun NSCLC:n kirurginen resektio ja promoottorin hypermetylaatiotesti on positiivinen vähintään yhdessä (1) kuvatuista kohdennetuista TSG:istä, potilas aloittaa tavanomaisen adjuvanttikemoterapian (kaksoisplatinapohjainen kemoterapia) vaiheen IB-IIIA NSCLC:tä varten. Jos potilas, jolla on vaihe IB, kieltäytyy adjuvanttikemoterapiasta, potilas voidaan silti ilmoittautua tutkimuksen osaan B, jos hän ymmärtää tutkimuksen käsitteen ja allekirjoittaa tietoisen suostumuksen.

Perinteinen kemoterapia valitaan hoitavien lääkäreiden harkinnan mukaan lukuun ottamatta tapauksia, joissa patologinen diagnoosi viittaa ei-squamous-NSSCLC:hen. Näitä potilaita hoidetaan pemetreksedillä. Potilaat saavat yhteensä 4 adjuvanttikemoterapiasykliä (jokainen jakso 21 päivän välein). Pegfilgrastiimi, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF), sallitaan päivänä 2 kliinikon harkinnan mukaan.

Kaikille potilaille on annettava esilääkitys ennen paklitakselin tai dosetakselin antamista vakavien yliherkkyysreaktioiden (HSR) estämiseksi. Tällainen esilääkitys voi koostua: deksametasonista 20 mg suun kautta noin 12 ja 6 tuntia ennen paklitakselia tai dosetakselia; difenhydramiinia 50 mg laskimoon ja simetidiiniä (300 mg) tai ranitidiinia (50 mg) laskimoon 30 minuuttia ennen paklitakselia. Jos kyseessä on pemetreksedi, potilas saa B-12-vitamiinia 1 000 mikrogrammaa IM-injektiona viikko ennen hoidon aloittamista sekä foolihappoa 1 mg päivässä viikossa ennen pemetreksedi-infuusiota ja koko tämän antifolaattihoidon ajan.

Näiden kemoterapia-aineiden annokset ja toksisuus on kuvattu erittäin hyvin kliinisissä olosuhteissa, ja potilaita hoidetaan kuten mitä tahansa muuta tavanomaista kemoterapiaa saavaa potilasta.

Osa B. Kohdennettu hoito 5-atsasitidiinilla.

Jos potilas päättää olla saamatta adjuvanttia kemoterapiaa, potilas voidaan silti ottaa mukaan tutkimukseen, jos potilas ymmärtää kemoprevention käsitteen ja suostuu verinäytteenottoon 5-atsasitidiinin annon ja seurannan aikana (tietoinen suostumus allekirjoitettu). Tämä tutkimuksen osa koostuu kuudesta 5-atsasitidiinisyklistä (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, USA).

Neljä viikkoa adjuvanttikemoterapian päättymisen jälkeen (päivä 28 viimeisen kemoterapiasyklin päivästä 1) potilas jatkaa hoitosuunnitelmaansa kuudella 5-atsasitidiinisyklillä. Voidakseen osallistua tähän tutkimuksen osaan potilaalla ei saa olla näyttöä sairaudesta (NED). Siten potilas arvioidaan rinnan/vatsan/lantion CT-skannauksella suonensisäisen varjoaineen kanssa ja ilman ennen osan B aloittamista. Jos potilaalla on jodiallergia/anafylaksia, potilas arvioidaan magneettikuvauksella. Sairauden eteneminen määritellään RECIST-kriteerien mukaan.

Potilas saa 5-atsasitidiinia annoksella 75 mg/m2 suonensisäisesti päivittäin päivinä 1-5 28 päivän välein 6 syklin ajan. Biologiset korrelaatiot suoritetaan tänä aikana. Myrkyllisyyden hallinta kuvataan kohdassa 6.0. Kasvutekijätuen (joko erytropoietiinia stimuloivien aineiden tai G-CSF:n) käyttö on myös sallittua hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Anatomiset tutkimukset:

Kaikille potilaille tehdään primaarisen kasvaimen kirurginen resektio. Resektoidun kasvaimen palat ja ei-kasvainkeuhkokudokset, joita ei tarvita patologiseen arviointiin, jäädytetään optimilämpötilayhdisteeseen (OTC) ja tallennetaan molekyylianalyysiä varten.

Osana ilmoittautumisprosessia potilas arvioidaan rintakehän/vatsan/lantion TT-kuvauksella suonensisäisellä varjoaineella ja ilman tai MRI:llä, jos jodivarjoaine on vasta-aiheinen, ennen hoidon osan B aloittamista (vahvistetaan kliinisesti ja radiologisesti "ei näyttöä sairaudesta-NED"). Toinen arviointi suoritetaan 4 viikkoa viimeisen 5-atsasitidiiniannoksen jälkeen (NED-tilan vahvistamiseksi). Potilasta seurataan kliinisesti 3 kuukauden välein, kunnes hoidon jälkeen on kulunut 2 vuotta. Kuvaustestit suoritetaan 3 kuukauden välein CT-skannauksella osana normaalia seurantaa, kunnes leikkauksen jälkeen on kulunut 2 vuotta. Kahden vuoden kuluttua hoidon päättymisestä potilasta seurataan klinikalla kuuden kuukauden välein ja myös radiografisilla tutkimuksilla, kunnes hoidon jälkeen on kulunut 5 vuotta. Jos kliinisesti epäillään etenemistä, potilaalle tehdään perusteellinen ja täydellinen tutkimus tämän mahdollisuuden sulkemiseksi pois. Tämä voi sisältää kuvantamisen diagnostisia testejä, biopsiaa tai muita testejä ja toimenpiteitä.

Biologiset korrelatiivit:

Tutkimuksen lähtökohtana on, että tietyt lokukset hypermetyloituvat potilaiden keuhkosyöpänäytteessä. Joissakin lokuksissa (jota kutsumme tyypiksi I) kasvain osoittaa merkittävästi kohonnutta metylaatiota viereiseen histologisesti normaaliin kudokseen verrattuna, mikä tarjoaa syöpäspesifisen metylaatiosignaalin. Muut lokukset (joihin kutsumme tyyppiä II) voivat metyloitua kasvaimessa sekä viereisessä "histologisesti" normaalissa kudoksessa ja/tai valkosoluissa. Nämä lokukset eivät ole syöpäspesifisiä markkereita, vaikka ne voivat viitata syöpää edeltäviin muutoksiin tai ne voivat viitata "syöpäriskiin". Niiden hypermetylaatio voi olla ikään liittyvää tai ympäristön aiheuttamaa, mikä tuottaa "kenttävaikutuksia" tai "kenttävirheitä". Kenttävauriot koostuisivat molekyylimuutoksista (tässä tapauksessa hypermetylaatiosta), jotka eivät vielä näy histologisina muutoksina.

Riippumatta siitä, onko hypermetyloitu lokus spesifinen avoimelle syövälle (tyyppi I) vai ei (tyyppi II), se olisi kiinnostava tutkimuksen kannalta. Nämä tyypin II muutokset olisivat "hypoteesia luovia". Koska kirjallisuudessa on hyvin dokumentoitu, että DNA:ta soluista voidaan eritellä verenkiertoon (enemmä syöpäpotilaiden tapauksessa), olisi odotettavissa, että ainakin joidenkin lokusten kohdalla, jotka ovat hypermetyloituneita (tyyppi I ja II), tämä metylaatio olisi havaittavissa plasmassa. Kasvainkudoksen metylaatio korreloidaan kasvaimen resektiohetkellä saadun seerumin kanssa.

Voidaan odottaa, että täydellinen resektio johtaisi tyypin I lokusten metylaatiosignaalin vähenemiseen tai täydelliseen katoamiseen plasmassa, koska signaalin lähde on poistettu. Tyyppi II osoittaa myös metylaatiota kasvaimen viereisessä kudoksessa, nämä lokukset saattavat jatkaa signaalin antamista plasmassa (vaikka se voi olla jonkin verran heikentynyt).

Tyypin I lokukset olisivat siksi erittäin hyödyllisiä täydellisen resektion varmentamiseen ja uusiutumisen seurantaan (signaalin voi odottaa lisääntyvän uudelleen, kun syöpä kasvaa takaisin), kun taas tyypin II lokukset olisivat loistava työkalu demetylointilääkkeiden tehokkuuden seuraamiseen. On myönnettävä, että tyypin I ja tyypin II metylaatiospektri ei välttämättä ole jyrkästi rajattu.