Hyperméthylation résiduelle au stade précoce du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) dans le cadre d'un traitement adjuvant et d'une stratégie préventive

La chimiothérapie adjuvante est devenue un élément essentiel pour le traitement des patients atteints de NSCLC de stade IB-IIIA sur la base de 4 essais cliniques randomisés montrant un avantage de survie pour les patients ayant reçu une TDM adjuvante, les oncologues ont initialement commencé à adapter cette modalité de traitement aux patients atteints de NSCLC de stade IB-IIIA pathologique [4]. Ici, les patients atteints de NSCLC seront traités dans le cadre adjuvant avec une double chimiothérapie conventionnelle à base de platine suivie de 5-azacitidine, un agent déméthylant. Les dosages prévus à utiliser dans cet essai ont été largement étudiés dans des essais cliniques menés précédemment impliquant tous les agents thérapeutiques.

Tous les patients subiront une résection chirurgicale complète de la tumeur pulmonaire primaire, et des preuves d'hyperméthylation du promoteur du ou des gènes doivent être présentes dans l'échantillon de tumeur et/ou l'échantillon de sang (plasma ou WBC). La collecte d'échantillons de tumeurs sera considérée comme une priorité pour corréler le "modèle/profil de méthylation" de la tumeur avec le "modèle/profil de méthylation" du sérum. Si l'échantillon de tumeur n'est pas disponible pour une raison quelconque, mais que le patient a au moins un des 9 gènes ciblés hyperméthylés dans le sérum, le patient est éligible pour être inscrit à l'essai.

Le traitement comprendra 2 parties :

Partie A. Chimiothérapie adjuvante.

Après la résection chirurgicale du NSCLC et un test positif pour l'hyperméthylation du promoteur dans au moins un (1) des TSG ciblés décrits, le patient commencera une chimiothérapie conventionnelle adjuvante (doublet chimiothérapie à base de platine) pour le NSCLC de stade IB-IIIA. Dans le cas où un patient au stade IB refuse la chimiothérapie adjuvante, le patient peut toujours être inscrit dans la partie B de l'étude s'il comprend le concept de l'essai et signe un consentement éclairé.

La chimiothérapie conventionnelle sera choisie à la discrétion des médecins traitants, sauf dans les cas où le diagnostic pathologique indique un NSCLC non squameux. Ces patients seront traités avec du pemetrexed. Les patients recevront un total de 4 cycles de chimiothérapie adjuvante (chaque cycle étant administré tous les 21 jours). Le pegfilgrastim, un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), sera autorisé le jour 2 à la discrétion du clinicien.

Tous les patients doivent être prémédiqués avant l'administration de paclitaxel ou de docétaxel afin de prévenir les réactions d'hypersensibilité sévères (HSR). Une telle prémédication peut consister en : de la dexaméthasone 20 mg administrée par voie orale environ 12 et 6 heures avant le paclitaxel ou le docétaxel ; diphenhydramine 50 mg par voie intraveineuse et cimétidine (300 mg) ou ranitidine (50 mg) par voie intraveineuse 30 minutes avant le paclitaxel. En cas de pemetrexed, le patient recevra une injection de vitamine B-12 1 000 mcg IM une semaine avant le début du traitement ainsi que de l'acide folique 1 mg po par jour une semaine avant la perfusion de pemetrexed et pendant toute la durée du traitement avec cet agent antifolique.

Les dosages et les toxicités de ces agents chimiothérapeutiques sont très bien décrits dans le cadre clinique, et les patients seront pris en charge comme tout autre patient recevant une chimiothérapie standard.

Partie B. Thérapie ciblée utilisant la 5-azacitidine.

Si le patient décide de ne pas recevoir de chimiothérapie adjuvante, le patient peut toujours être inclus dans l'étude, si le patient comprend le concept de chimioprévention et consent à un prélèvement sanguin pendant l'administration de 5-azacitidine et le suivi (consentement éclairé signé). Cette partie de l'étude consiste en 6 cycles de 5-azacitidine (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, USA).

Quatre semaines après la fin de la chimiothérapie adjuvante (jour 28 à partir du jour 1 du dernier cycle de chimiothérapie), le patient poursuivra son plan de traitement avec 6 cycles de 5-azacitidine. Pour être éligible à cette partie de l'étude, le patient ne doit présenter aucun signe de maladie (NED). Ainsi, le patient sera évalué par tomodensitométrie thoracique / abdominale / pelvienne avec et sans contraste intraveineux avant de commencer la partie B. En cas d'antécédents d'allergie à l'iode / d'anaphylaxie, le patient sera évalué par IRM. La progression de la maladie sera définie par les critères RECIST.

Le patient recevra de la 5-azacitidine à une dose de 75 mg/m2 par voie intraveineuse quotidiennement les jours 1 à 5 tous les 28 jours pendant 6 cycles. Des corrélatifs biologiques seront réalisés durant cette période. La gestion de la toxicité est décrite à la section 6.0. L'utilisation d'un facteur de croissance (agents stimulant l'érythropoïétine ou G-CSF) sera également autorisée à la discrétion du médecin traitant.

Etudes anatomiques :

Tous les patients auront une résection chirurgicale de la tumeur primaire. Des morceaux de la tumeur réséquée et des tissus pulmonaires non tumoraux qui ne sont pas nécessaires pour l'évaluation pathologique seront congelés dans un composé à température optimale (OTC) et conservés pour l'analyse moléculaire.

Dans le cadre du processus d'inscription, le patient sera évalué par tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne avec et sans contraste intraveineux ou par IRM en cas de contre-indication au contraste iodé, avant d'initier la partie B du traitement (confirmation clinique et radiologique "aucune preuve de maladie-NED"). Une autre évaluation sera effectuée 4 semaines après la dernière dose de 5-azacitidine (pour confirmer le statut NED). Le patient sera suivi cliniquement tous les 3 mois jusqu'à la fin des 2 ans suivant le traitement. Des tests d'imagerie seront effectués tous les 3 mois avec tomodensitométrie dans le cadre du suivi standard jusqu'à la fin des 2 ans post-opératoires. Après 2 ans de post-traitement, le patient sera suivi tous les 6 mois à la clinique et également par des études radiographiques jusqu'à la fin des 5 ans de post-traitement. En cas de suspicion clinique de progression, le patient subira un bilan approfondi et complet pour exclure cette possibilité. Cela peut inclure des tests de diagnostic par imagerie, une biopsie ou d'autres tests et procédures.

Corrélatifs biologiques :

La prémisse de l'étude est que certains loci seront hyperméthylés dans l'échantillon de cancer du poumon des patients. Pour certains locus (que nous appellerons Type I), la tumeur présentera une méthylation significativement élevée par rapport au tissu histologiquement normal adjacent, fournissant ainsi un signal de méthylation spécifique au cancer. D'autres locus (que nous appellerons Type II) peuvent être méthylés dans la tumeur ainsi que dans le tissu adjacent « histologiquement » normal et/ou les WBC. Ces locus ne seront pas des marqueurs spécifiques au cancer, bien qu'ils puissent indiquer des changements précancéreux ou qu'ils puissent être indicatifs d'un "risque de cancer". Leur hyperméthylation peut être associée à l'âge ou induite par l'environnement, produisant des «effets de champ» ou des «défauts de champ». Les défauts de champ consisteraient en des altérations moléculaires (dans ce cas une hyperméthylation) qui ne sont pas encore visibles sous forme de changements histologiques.

Indépendamment du fait qu'un locus hyperméthylé soit spécifique d'un cancer manifeste (type I) ou non (type II), il serait intéressant pour l'étude. Ces modifications de type II seraient "génératrices d'hypothèses". Puisqu'il a été bien documenté dans la littérature que l'ADN des cellules peut être libéré dans la circulation sanguine (plus encore dans le cas des patients atteints de cancer), on s'attendrait à ce qu'au moins pour certains des locus hyperméthylés (type I et II), cette méthylation serait détectable dans le plasma. La méthylation du tissu tumoral sera corrélée avec le sérum obtenu au moment de la résection tumorale.

On pourrait s'attendre à ce qu'une résection complète conduise à une réduction ou à une disparition complète du signal de méthylation pour les locus de type I dans le plasma, puisque la source du signal a été supprimée. Le type II montre également une méthylation dans le tissu adjacent à la tumeur, ces loci pourraient continuer à fournir un signal dans le plasma (bien qu'il puisse être quelque peu diminué).

Les loci de type I seraient donc d'une grande utilité pour vérifier la résection complète et surveiller la récidive (on s'attendrait à ce que le signal augmente à nouveau à mesure que le cancer repousse), tandis que les loci de type II seraient un excellent outil pour surveiller l'efficacité des médicaments déméthylants. Il faut reconnaître que le spectre de la méthylation de type I et de type II peut ne pas être nettement délimité.