Hipermetilación residual en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en etapa temprana como parte de la terapia adyuvante y la estrategia preventiva

La quimioterapia adyuvante se ha convertido en una parte esencial para el tratamiento de pacientes con NSCLC en estadio IB-IIIA según 4 ensayos clínicos aleatorizados que mostraron una ventaja de supervivencia para los pacientes que recibieron QT adyuvante; los oncólogos inicialmente comenzaron a adaptar esta modalidad de tratamiento para pacientes con NSCLC en estadio patológico IB-IIIA [4]. En este documento, los pacientes con NSCLC serán tratados en el entorno adyuvante con quimioterapia doble convencional basada en platino seguida de 5-azacitidina, un agente desmetilante. Las dosis planificadas que se utilizarán en este ensayo se estudiaron ampliamente en ensayos clínicos realizados anteriormente con todos los agentes terapéuticos.

Todos los pacientes se someterán a una resección quirúrgica completa del tumor pulmonar primario, y debe haber evidencia de hipermetilación del promotor de los genes en la muestra del tumor y/o muestra de sangre (plasma o WBC). La recolección de muestras de tumores se considerará una prioridad para correlacionar el "patrón/perfil de metilación" del tumor con el "patrón/perfil de metilación" del suero. Si la muestra del tumor no está disponible por algún motivo, pero el paciente tiene al menos uno de los 9 genes objetivo hipermetilados en el suero, el paciente es elegible para participar en el ensayo.

El tratamiento constará de 2 partes:

Parte A. Quimioterapia adyuvante.

Después de la resección quirúrgica del NSCLC y una prueba positiva de hipermetilación del promotor en al menos uno (1) de los TSG específicos descritos, el paciente comenzará la quimioterapia convencional adyuvante (quimioterapia doble basada en platino) para el NSCLC en estadio IB-IIIA. En el caso de que un paciente con etapa IB rechace la quimioterapia adyuvante, el paciente aún puede inscribirse en la Parte B del estudio si comprende el concepto del ensayo y firma un consentimiento informado.

La quimioterapia convencional se seleccionará a discreción de los médicos tratantes, excepto en aquellos casos en los que el diagnóstico patológico indique NSCLC no escamoso. Estos pacientes serán tratados con pemetrexed. Los pacientes recibirán un total de 4 ciclos de quimioterapia adyuvante (cada ciclo se administra cada 21 días). El pegfilgrastim, un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), se permitirá el día 2 a discreción del médico.

Todos los pacientes deben ser premedicados antes de la administración de paclitaxel o docetaxel para prevenir reacciones de hipersensibilidad severas (HSR). Dicha premedicación puede consistir en: dexametasona 20 mg por vía oral administrada aproximadamente 12 y 6 horas antes que paclitaxel o docetaxel; difenhidramina 50 mg por vía intravenosa y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) por vía intravenosa 30 minutos antes del paclitaxel. En el caso de pemetrexed, el paciente recibirá una inyección de vitamina B-12 1000 mcg IM una semana antes de comenzar la terapia, así como 1 mg de ácido fólico por vía oral una semana antes de la infusión de pemetrexed y durante todo el curso del tratamiento con este agente antifolato.

Las dosis y toxicidades de estos agentes quimioterapéuticos están muy bien descritas en el ámbito clínico, y los pacientes serán tratados como cualquier otro paciente que reciba quimioterapia estándar.

Parte B. Terapia dirigida con 5-azacitidina.

Si el paciente decide no recibir quimioterapia adyuvante, aún puede inscribirse en el estudio, si el paciente comprende el concepto de quimioprevención y da su consentimiento para la toma de muestras de sangre durante la administración de 5-azacitidina y el seguimiento (consentimiento informado firmado). Esta parte del estudio consta de 6 ciclos de 5-azacitidina (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, EE. UU.).

Cuatro semanas después de finalizar la quimioterapia adyuvante (día 28 desde el día 1 del último ciclo de quimioterapia), el paciente continuará su plan de tratamiento con 6 ciclos de 5-azacitidina. Para ser elegible para esta parte del estudio, el paciente no debe tener evidencia de enfermedad (NED). Por lo tanto, se evaluará al paciente mediante tomografía computarizada de tórax/abdomen/pelvis con y sin contraste intravenoso antes de iniciar la Parte B. En caso de alergia al yodo/antecedentes de anafilaxia, se evaluará al paciente mediante resonancia magnética. La progresión de la enfermedad estará definida por los criterios RECIST.

El paciente recibirá 5-azacitidina a una dosis de 75 mg/m2 por vía intravenosa diariamente los días 1 a 5 cada 28 días durante 6 ciclos. Los correlatos biológicos se realizarán durante este período. El manejo de la toxicidad se describe en la sección 6.0. El uso de soporte de factor de crecimiento (ya sea agentes estimulantes de eritropoyetina o G-CSF) también se permitirá a discreción del médico tratante.

Estudios Anatómicos:

Todos los pacientes tendrán resección quirúrgica del tumor primario. Las piezas del tejido pulmonar tumoral y no tumoral resecado que no se requieran para la evaluación patológica se congelarán en un compuesto de temperatura óptima (OTC) y se guardarán para el análisis molecular.

Como parte del proceso de inscripción, el paciente será evaluado a través de una tomografía computarizada de tórax/abdomen/pelvis con y sin contraste intravenoso o con resonancia magnética en caso de contraindicación para el contraste de yodo, antes de iniciar la Parte B del tratamiento (confirmación clínica y radiológica). "sin evidencia de enfermedad-NED"). Se realizará otra evaluación 4 semanas después de la última dosis de 5-azacitidina (para confirmar el estado de NED). Se realizará un seguimiento clínico del paciente cada 3 meses hasta completar los 2 años posteriores al tratamiento. Las pruebas de imagen se realizarán cada 3 meses con tomografía computarizada como parte del seguimiento estándar hasta completar 2 años después de la cirugía. Después de 2 años de la finalización del tratamiento, el paciente será seguido cada 6 meses en la clínica y también por estudios radiográficos hasta completar los 5 años posteriores al tratamiento. En caso de sospecha clínica de progresión, se realizará un estudio minucioso y completo del paciente para descartar esta posibilidad. Esto puede incluir pruebas de diagnóstico por imágenes, biopsia u otras pruebas y procedimientos.

Correlativos biológicos:

La premisa del estudio es que ciertos loci estarán hipermetilados en la muestra de cáncer de pulmón de los pacientes. Para algunos loci (que llamaremos tipo I), el tumor mostrará una metilación significativamente elevada en comparación con el tejido histológicamente normal adyacente, proporcionando así una señal de metilación específica del cáncer. Otros loci (a los que nos referiremos como tipo II) pueden estar metilados en el tumor, así como en el tejido normal "histológicamente" adyacente y/o los glóbulos blancos. Estos loci no serán marcadores específicos de cáncer, aunque pueden indicar cambios precancerosos o pueden ser indicativos de "riesgo de cáncer". Su hipermetilación puede estar asociada con la edad o inducida por el medio ambiente, produciendo "efectos de campo" o "defectos de campo". Los defectos de campo consistirían en alteraciones moleculares (en este caso hipermetilación) que aún no son visibles como cambios histológicos.

Independientemente de si un locus hipermetilado es específico para el cáncer manifiesto (Tipo I) o no (Tipo II), sería de interés para el estudio. Estos cambios de Tipo II serían "generadores de hipótesis". Dado que está bien documentado en la literatura que el ADN de las células se puede verter en el torrente sanguíneo (más aún en el caso de pacientes con cáncer), se esperaría que al menos algunos de los loci que están hipermetilados (Tipo I y II), esta metilación sería detectable en el plasma. La metilación del tejido tumoral se correlacionará con el suero obtenido en el momento de la resección del tumor.

Cabría esperar que la resección completa condujera a una reducción o desaparición completa de la señal de metilación para los loci de tipo I en el plasma, ya que se ha eliminado la fuente de la señal. El tipo II también muestra metilación en el tejido adyacente al tumor, estos loci podrían continuar brindando señal en el plasma (aunque puede disminuir un poco).

Por lo tanto, los loci tipo I serían de gran utilidad para verificar la resección completa y monitorear la recurrencia (uno podría anticipar que la señal aumentaría nuevamente a medida que el cáncer vuelve a crecer), mientras que los loci tipo II serían una gran herramienta para monitorear la eficacia de los medicamentos desmetilantes. Debe reconocerse que el espectro de metilación de Tipo I y Tipo II puede no estar claramente delimitado.