Ipermetilazione residua nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in fase iniziale come parte della terapia adiuvante e della strategia preventiva

La chemioterapia adiuvante è diventata una parte essenziale per il trattamento dei pazienti con NSCLC in stadio IB-IIIA sulla base di 4 studi clinici randomizzati che mostrano un vantaggio di sopravvivenza per i pazienti che hanno ricevuto la TC adiuvante, gli oncologi hanno inizialmente iniziato ad adattare questa modalità di trattamento per i pazienti con NSCLC in stadio patologico IB-IIIA [4]. Qui, i pazienti con NSCLC saranno trattati in modalità adiuvante con chemioterapia convenzionale a base di platino a base di doppietta seguita da 5-azacitidina, un agente demetilante. I dosaggi pianificati da utilizzare in questo studio sono stati ampiamente studiati in studi clinici condotti in precedenza che coinvolgono tutti gli agenti terapeutici.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a resezione chirurgica completa del tumore polmonare primario e nel campione tumorale e/o nel campione di sangue (plasma o globuli bianchi) deve essere presente evidenza di ipermetilazione del promotore del gene o dei geni. La raccolta del campione tumorale sarà considerata una priorità per correlare il "pattern/profilo di metilazione" del tumore con il "pattern/profilo di metilazione" del siero. Se il campione di tumore non è disponibile per qualsiasi motivo, ma il paziente ha almeno uno dei 9 geni target ipermetilati nel siero, il paziente è idoneo per essere arruolato nello studio.

Il trattamento sarà composto da 2 parti:

Parte A. Chemioterapia adiuvante.

Dopo la resezione chirurgica del NSCLC e il test positivo per l'ipermetilazione del promotore in almeno uno (1) dei TSG mirati descritti, il paziente inizierà la chemioterapia convenzionale adiuvante (doppia chemioterapia a base di platino) per il NSCLC in stadio IB-IIIA. Nel caso in cui un paziente con stadio IB rifiuti la chemioterapia adiuvante, il paziente può comunque essere arruolato nella Parte B dello studio se comprende il concetto della sperimentazione e firma un consenso informato.

La chemioterapia convenzionale sarà selezionata a discrezione dei medici curanti, ad eccezione di quei casi in cui la diagnosi patologica indica NSCLC non squamoso. Quei pazienti saranno trattati con pemetrexed. I pazienti riceveranno un totale di 4 cicli di chemioterapia adiuvante (ogni ciclo somministrato ogni 21 giorni). Pegfilgrastim, un fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), sarà consentito il giorno 2 a discrezione del medico.

Tutti i pazienti devono essere premedicati prima della somministrazione di paclitaxel o docetaxel al fine di prevenire gravi reazioni di ipersensibilità (HSR). Tale premedicazione può consistere in: desametasone 20 mg somministrato per via orale circa 12 e 6 ore prima di paclitaxel o docetaxel; difenidramina 50 mg per via endovenosa e cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) per via endovenosa 30 minuti prima del paclitaxel. In caso di pemetrexed, il paziente riceverà un'iniezione di vitamina B-12 1.000 mcg IM una settimana prima dell'inizio della terapia e acido folico 1 mg PO al giorno una settimana prima dell'infusione di pemetrexed e durante l'intero ciclo di trattamento con questo agente antifolato.

I dosaggi e le tossicità di questi agenti chemioterapici sono descritti molto bene in ambito clinico e i pazienti saranno gestiti come qualsiasi altro paziente sottoposto a chemioterapia standard.

Parte B. Terapia mirata con 5-azacitidina.

Se il paziente decide di non ricevere la chemioterapia adiuvante, il paziente può comunque essere arruolato nello studio, se il paziente comprende il concetto di chemioprevenzione e acconsente al prelievo di sangue durante la somministrazione di 5-azacitidina e il follow-up (consenso informato firmato). Questa parte dello studio consiste in 6 cicli di 5-azacitidina (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, USA).

Quattro settimane dopo il completamento della chemioterapia adiuvante (giorno 28 dal giorno 1 dell'ultimo ciclo di chemioterapia), il paziente continuerà il suo piano di trattamento con 6 cicli di 5-azacitidina. Per essere eleggibile per questa parte dello studio, il paziente non deve avere alcuna evidenza di malattia (NED). Pertanto, il paziente verrà valutato mediante TAC torace/addome/bacino con e senza contrasto endovenoso prima di iniziare la Parte B. In caso di anamnesi di allergia allo iodio/anafilassi, il paziente verrà valutato con risonanza magnetica. La progressione della malattia sarà definita dai criteri RECIST.

Il paziente riceverà 5-azacitidina alla dose di 75 mg/m2 per via endovenosa al giorno nei giorni 1-5 ogni 28 giorni per 6 cicli. I correlati biologici saranno eseguiti durante questo periodo. La gestione della tossicità è descritta nella sezione 6.0. L'uso del supporto del fattore di crescita (agenti stimolanti l'eritropoietina o G-CSF) sarà consentito anche a discrezione del medico curante.

Studi anatomici:

Tutti i pazienti saranno sottoposti a resezione chirurgica del tumore primario. Pezzi del tessuto polmonare tumorale e non tumorale resecato che non sono richiesti per la valutazione patologica saranno congelati in un composto a temperatura ottimale (OTC) e salvati per l'analisi molecolare.

Come parte del processo di arruolamento, il paziente sarà valutato mediante scansione TC del torace/addome/bacino con e senza contrasto endovenoso o con risonanza magnetica in caso di controindicazione per contrasto iodico, prima di iniziare la Parte B del trattamento (confermando clinicamente e radiologicamente "nessuna evidenza di malattia-NED"). Un'altra valutazione verrà eseguita 4 settimane dopo l'ultima dose di 5-azacitidina (per confermare lo stato NED). Il paziente sarà seguito clinicamente ogni 3 mesi fino al completamento dei 2 anni post-trattamento. Verranno eseguiti test di imaging ogni 3 mesi con TAC come parte del follow-up standard fino al completamento di 2 anni dopo l'intervento. Dopo 2 anni dal completamento post-trattamento, il paziente sarà seguito ogni 6 mesi in clinica e anche da studi radiografici fino al completamento dei 5 anni post-trattamento. In caso di sospetto clinico di progressione, il paziente sarà sottoposto a un esame approfondito e completo per escludere questa possibilità. Ciò può includere test diagnostici di imaging, biopsia o altri test e procedure.

Correlativi biologici:

La premessa dello studio è che alcuni loci saranno ipermetilati nel campione di cancro ai polmoni dei pazienti. Per alcuni loci (che chiameremo Tipo I) il tumore mostrerà una metilazione significativamente elevata rispetto al tessuto istologicamente normale adiacente, fornendo così un segnale di metilazione specifico del cancro. Altri loci (che chiameremo Tipo II) possono essere metilati nel tumore così come nel tessuto adiacente "istologicamente" normale e/o nei globuli bianchi. Questi loci non saranno marcatori specifici del cancro, sebbene possano indicare cambiamenti precancerosi o possano essere indicativi di "rischio di cancro". La loro ipermetilazione può essere associata all'età o indotta dall'ambiente, producendo "effetti di campo" o "difetti di campo". I difetti di campo consisterebbero in alterazioni molecolari (in questo caso ipermetilazione) che non sono ancora visibili come cambiamenti istologici.

Indipendentemente dal fatto che un locus ipermetilato sia specifico per il cancro conclamato (tipo I) o meno (tipo II), sarebbe interessante per lo studio. Questi cambiamenti di tipo II sarebbero "generatori di ipotesi". Poiché è stato ben documentato in letteratura che il DNA delle cellule può essere versato nel flusso sanguigno (soprattutto nel caso di pazienti oncologici), ci si aspetterebbe che almeno per alcuni dei loci che sono ipermetilati (Tipo I e II), questa metilazione sarebbe rilevabile nel plasma. La metilazione del tessuto tumorale sarà correlata con il siero ottenuto al momento della resezione del tumore.

Ci si potrebbe aspettare che la resezione completa porti a una riduzione o alla completa scomparsa del segnale di metilazione per i loci di tipo I nel plasma, poiché la fonte del segnale è stata rimossa. Il tipo II mostra anche la metilazione nel tessuto adiacente al tumore, questi loci potrebbero continuare a fornire segnale nel plasma (sebbene possa essere in qualche modo diminuito).

I loci di tipo I sarebbero quindi di grande utilità per verificare la resezione completa e per monitorare la recidiva (si potrebbe anticipare che il segnale aumenti nuovamente man mano che il cancro ricresce), mentre i loci di tipo II sarebbero un ottimo strumento per monitorare l'efficacia dei farmaci demetilanti. Va riconosciuto che lo spettro della metilazione di tipo I e di tipo II potrebbe non essere nettamente delineato.