Restliche Hypermethylierung bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Frühstadium als Teil der adjuvanten Therapie und Präventivstrategie

Die adjuvante Chemotherapie ist zu einem wesentlichen Bestandteil der Behandlung von NSCLC-Patienten im Stadium IB-IIIA geworden. Basierend auf 4 randomisierten klinischen Studien, die einen Überlebensvorteil für Patienten zeigten, die eine adjuvante CT erhielten, begannen Onkologen zunächst, diese Behandlungsmodalität für NSCLC-Patienten im pathologischen Stadium IB-IIIA anzupassen [4]. Hierin werden NSCLC-Patienten adjuvant mit einer konventionellen platinbasierten Doppelchemotherapie gefolgt von 5-Azacitidin, einem Demethylierungsmittel, behandelt. Die geplanten Dosierungen, die in dieser Studie verwendet werden sollen, wurden in zuvor durchgeführten klinischen Studien mit allen Therapeutika ausführlich untersucht.

Alle Patienten werden einer gründlichen chirurgischen Resektion des primären Lungentumors unterzogen, und in der Tumorprobe und/oder Blutprobe (Plasma oder WBC) muss der Nachweis einer Promoter-Hypermethylierung von Gen(en) vorliegen. Die Entnahme von Tumorproben wird als vorrangig erachtet, um das „Methylierungsmuster/-profil“ des Tumors mit dem „Methylierungsmuster/-profil“ des Serums zu korrelieren. Wenn aus irgendeinem Grund keine Tumorprobe verfügbar ist, der Patient jedoch mindestens eines der 9 Zielgene im Serum hypermethyliert aufweist, kann der Patient in die Studie aufgenommen werden.

Die Behandlung besteht aus 2 Teilen:

Teil A. Adjuvante Chemotherapie.

Nach chirurgischer Resektion des NSCLC und positivem Test auf Promoter-Hypermethylierung in mindestens einem (1) der beschriebenen gezielten TSGs beginnt der Patient mit einer adjuvanten konventionellen Chemotherapie (doppelte platinbasierte Chemotherapie) für NSCLC im Stadium IB-IIIA. Falls ein Patient im Stadium IB eine adjuvante Chemotherapie ablehnt, kann der Patient trotzdem in Teil B der Studie aufgenommen werden, wenn er/sie das Konzept der Studie versteht und eine Einverständniserklärung unterzeichnet.

Die konventionelle Chemotherapie wird nach Ermessen des behandelnden Arztes ausgewählt, außer in den Fällen, in denen die pathologische Diagnose auf nicht-plattenepitheliales NSCLC hinweist. Diese Patienten werden mit Pemetrexed behandelt. Die Patienten erhalten insgesamt 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie (jeder Zyklus alle 21 Tage). Pegfilgrastim, ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), wird nach Ermessen des Arztes an Tag 2 zugelassen.

Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Paclitaxel oder Docetaxel prämediziert werden, um schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (HSR) zu verhindern. Eine solche Prämedikation kann bestehen aus: Dexamethason 20 mg oral verabreicht ungefähr 12 und 6 Stunden vor Paclitaxel oder Docetaxel; Diphenhydramin 50 mg intravenös und Cimetidin (300 mg) oder Ranitidin (50 mg) intravenös 30 Minuten vor Paclitaxel. Im Falle von Pemetrexed erhält der Patient eine Woche vor Beginn der Therapie eine Injektion von Vitamin B-12 1.000 mcg IM sowie Folsäure 1 mg p.o. täglich eine Woche vor der Pemetrexed-Infusion und während des gesamten Behandlungsverlaufs mit diesem Antifolat.

Die Dosierungen und Toxizitäten dieser Chemotherapeutika sind im klinischen Umfeld sehr gut beschrieben, und die Patienten werden wie jeder andere Patient behandelt, der eine Standard-Chemotherapie erhält.

Teil B. Gezielte Therapie mit 5-Azacitidin.

Wenn sich der Patient entscheidet, keine adjuvante Chemotherapie zu erhalten, kann der Patient trotzdem in die Studie aufgenommen werden, wenn der Patient das Konzept der Chemoprävention versteht und einer Blutentnahme während der Verabreichung von 5-Azacitidin und der Nachsorge zustimmt (Einverständniserklärung unterzeichnet). Dieser Teil der Studie besteht aus 6 Zyklen mit 5-Azacitidin (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, USA).

Vier Wochen nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie (Tag 28 ab Tag 1 des letzten Chemotherapiezyklus) setzt der Patient seinen Behandlungsplan mit 6 Zyklen 5-Azacitidin fort. Um für diesen Teil der Studie in Frage zu kommen, darf der Patient keine Anzeichen einer Krankheit (NED) haben. Daher wird der Patient vor Beginn von Teil B durch einen CT-Scan von Brust/Bauch/Becken mit und ohne intravenösem Kontrastmittel untersucht. Im Falle einer Jodallergie/Anaphylaxie in der Anamnese wird der Patient mit MRT untersucht. Der Krankheitsverlauf wird anhand der RECIST-Kriterien definiert.

Der Patient erhält 5-Azacitidin in einer Dosis von 75 mg/m2 intravenös täglich an den Tagen 1-5 alle 28 Tage für 6 Zyklen. Biologische Korrelative werden während dieser Zeit durchgeführt. Das Toxizitätsmanagement wird in Abschnitt 6.0 beschrieben. Die Verwendung von Wachstumsfaktorunterstützung (entweder Erythropoietin-stimulierende Wirkstoffe oder G-CSF) ist nach Ermessen des behandelnden Arztes ebenfalls erlaubt.

Anatomische Studien:

Bei allen Patienten wird eine chirurgische Resektion des Primärtumors durchgeführt. Stücke des resezierten Tumor- und Nicht-Tumor-Lungengewebes, die für die pathologische Bewertung nicht benötigt werden, werden in einer Verbindung mit optimaler Temperatur (OTC) eingefroren und für die molekulare Analyse aufbewahrt.

Als Teil des Aufnahmeverfahrens wird der Patient vor Beginn von Teil B der Behandlung durch einen CT-Scan von Brust/Abdomen/Becken mit und ohne intravenösem Kontrastmittel oder mit MRT bei Kontraindikation für Jodkontrastmittel untersucht (Bestätigung klinisch und radiologisch „keine Anzeichen einer Krankheit-NED“). Eine weitere Bewertung wird 4 Wochen nach der letzten Dosis von 5-Azacitidin durchgeführt (um den NED-Status zu bestätigen). Der Patient wird alle 3 Monate bis zum Abschluss von 2 Jahren nach der Behandlung klinisch nachuntersucht. Bildgebungstests werden alle 3 Monate mit CT-Scan als Teil der Standardnachsorge bis zum Abschluss von 2 Jahren nach der Operation durchgeführt. Nach 2 Jahren nach Abschluss der Nachbehandlung wird der Patient alle 6 Monate in der Klinik und auch durch Röntgenuntersuchungen bis zum Abschluss von 5 Jahren Nachbehandlung nachuntersucht. Im Falle eines klinischen Verdachts auf eine Progression wird der Patient einer gründlichen und vollständigen Untersuchung unterzogen, um diese Möglichkeit auszuschließen. Dies kann bildgebende diagnostische Tests, Biopsien oder andere Tests und Verfahren umfassen.

Biologische Korrelative:

Die Prämisse der Studie ist, dass bestimmte Loci in der Lungenkrebsprobe der Patienten hypermethyliert werden. Für einige Loci (die wir als Typ I bezeichnen werden) zeigt der Tumor im Vergleich zu benachbartem histologisch normalem Gewebe eine signifikant erhöhte Methylierung, wodurch ein krebsspezifisches Methylierungssignal bereitgestellt wird. Andere Loci (die wir als Typ II bezeichnen werden) können sowohl im Tumor als auch im angrenzenden "histologisch" normalen Gewebe und/oder WBCs methyliert sein. Diese Loci sind keine krebsspezifischen Marker, obwohl sie auf präkanzeröse Veränderungen oder auf ein "Krebsrisiko" hinweisen können. Ihre Hypermethylierung kann altersassoziiert oder umweltbedingt sein und zu "Feldeffekten" oder "Felddefekten" führen. Felddefekte bestehen aus molekularen Veränderungen (in diesem Fall Hypermethylierung), die noch nicht als histologische Veränderungen sichtbar sind.

Unabhängig davon, ob ein hypermethylierter Locus spezifisch für manifesten Krebs (Typ I) ist oder nicht (Typ II), wäre er für die Studie von Interesse. Diese Typ-II-Änderungen wären "hypothesenerzeugend". Da in der Literatur gut dokumentiert ist, dass DNA aus Zellen in den Blutkreislauf abgegeben werden kann (mehr noch im Fall von Krebspatienten), wäre zu erwarten, dass zumindest für einige der Loci, die hypermethyliert sind (Typ I und II), wäre diese Methylierung im Plasma nachweisbar. Die Methylierung des Tumorgewebes wird mit dem zum Zeitpunkt der Tumorresektion erhaltenen Serum korreliert.

Es könnte erwartet werden, dass eine vollständige Resektion zu einer Verringerung oder einem vollständigen Verschwinden des Methylierungssignals für Typ-I-Loci im Plasma führen würde, da die Quelle des Signals entfernt wurde. Typ II zeigt auch eine Methylierung im an den Tumor angrenzenden Gewebe, diese Loci könnten weiterhin ein Signal im Plasma liefern (obwohl es etwas abgeschwächt sein kann).

Typ-I-Loci wären daher von großem Nutzen, um eine vollständige Resektion zu überprüfen und ein Wiederauftreten zu überwachen (man würde erwarten, dass das Signal wieder ansteigt, wenn der Krebs zurückwächst), während Typ-II-Loci ein großartiges Instrument zur Überwachung der Wirksamkeit von demethylierenden Medikamenten wären. Es muss anerkannt werden, dass das Spektrum der Typ-I- und Typ-II-Methylierung möglicherweise nicht scharf abgegrenzt ist.