Остаточное гиперметилирование при ранней стадии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) как часть адъювантной терапии и профилактической стратегии

Адъювантная химиотерапия стала неотъемлемой частью лечения пациентов с НМРЛ стадии IB-IIIA на основании 4 рандомизированных клинических исследований, показывающих преимущество в выживаемости для пациентов, получивших адъювантную КТ, онкологи первоначально начали адаптировать этот метод лечения для пациентов с патологической стадией НМРЛ IB-IIIA. [4]. Здесь пациентов с НМРЛ будут лечить в адъювантных условиях обычной двойной химиотерапией на основе платины с последующим применением 5-азацитидина, деметилирующего агента. Запланированные дозы, которые будут использоваться в этом испытании, были тщательно изучены в ранее проведенных клинических испытаниях с участием всех терапевтических агентов.

Всем пациентам будет проведена тщательная хирургическая резекция первичной опухоли легкого, и в образце опухоли и/или образце крови (плазма или лейкоциты) должны присутствовать доказательства гиперметилирования промотора гена(ов). Сбор образца опухоли будет считаться приоритетом для корреляции «характера/профиля метилирования» опухоли с «характером/профилем метилирования» в сыворотке. Если образец опухоли недоступен по какой-либо причине, но у пациента гиперметилирован хотя бы один из 9 целевых генов в сыворотке, пациент имеет право быть включенным в исследование.

Лечение будет состоять из 2 частей:

Часть А. Адъювантная химиотерапия.

После хирургической резекции НМРЛ и положительного результата теста на гиперметилирование промотора по крайней мере в одном (1) из описанных целевых TSG пациенту будет начата адъювантная традиционная химиотерапия (двойная химиотерапия на основе платины) для стадии IB-IIIA НМРЛ. В случае, если пациент со стадией IB отказывается от адъювантной химиотерапии, он все равно может быть включен в часть B исследования, если он/она понимает концепцию исследования и подписывает информированное согласие.

Обычная химиотерапия будет выбрана по усмотрению лечащего врача, за исключением тех случаев, когда патологический диагноз указывает на неплоскоклеточный НМРЛ. Этих пациентов будут лечить пеметрекседом. Пациенты получат в общей сложности 4 цикла адъювантной химиотерапии (каждый цикл проводится каждые 21 день). Пегфилграстим, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), будет разрешен на 2-й день по усмотрению врача.

Все пациенты должны пройти премедикацию перед введением паклитаксела или доцетаксела, чтобы предотвратить тяжелые реакции гиперчувствительности (HSR). Такая премедикация может состоять из: 20 мг дексаметазона перорально, вводимого примерно за 12 и 6 часов до паклитаксела или доцетаксела; дифенгидрамин 50 мг внутривенно и циметидин (300 мг) или ранитидин (50 мг) внутривенно за 30 минут до паклитаксела. В случае пеметрекседа пациенту будет вводиться инъекция витамина В-12 1000 мкг в/м за неделю до начала терапии, а также фолиевая кислота по 1 мг перорально ежедневно за неделю до инфузии пеметрекседа и в течение всего курса лечения этим антифолатным средством.

Дозы и токсичность этих химиотерапевтических агентов очень хорошо описаны в клинических условиях, и пациентов будут вести так же, как и любого другого пациента, получающего стандартную химиотерапию.

Часть Б. Таргетная терапия с использованием 5-азацитидина.

Если пациент решает не получать адъювантную химиотерапию, он все равно может быть включен в исследование, если пациент понимает концепцию химиопрофилактики и дает согласие на забор крови во время введения 5-азацитидина и последующего наблюдения (информированное согласие подписано). Эта часть исследования состоит из 6 циклов 5-азацитидина (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, USA).

Через четыре недели после завершения адъювантной химиотерапии (28-й день с 1-го дня последнего цикла химиотерапии) пациент продолжит свой план лечения с 6 циклами 5-азацитидина. Чтобы иметь право на участие в этой части исследования, у пациента не должно быть признаков заболевания (NED). Таким образом, перед началом Части B состояние пациента будет оцениваться с помощью компьютерной томографии грудной клетки/брюшной полости/таза с внутривенным контрастированием и без него. В случае аллергии на йод/анафилаксии в анамнезе пациенту будет проведена МРТ. Прогрессирование заболевания будет определяться критериями RECIST.

Пациент будет получать 5-азацитидин в дозе 75 мг/м внутривенно ежедневно с 1 по 5 день каждые 28 дней в течение 6 циклов. В этот период будут проводиться биологические корреляты. Управление токсичностью описано в разделе 6.0. Использование факторов поддержки роста (стимулирующих эритропоэтин или Г-КСФ) также будет разрешено по усмотрению лечащего врача.

Анатомические исследования:

Всем пациентам будет проведена хирургическая резекция первичной опухоли. Кусочки резецированной опухоли и неопухолевых тканей легкого, которые не требуются для патологической оценки, будут заморожены в смеси с оптимальной температурой (OTC) и сохранены для молекулярного анализа.

В рамках процесса регистрации пациента будут оценивать с помощью компьютерной томографии грудной клетки/брюшной полости/таза с внутривенным контрастированием или без него или с помощью МРТ в случае противопоказаний к йодсодержащему контрасту до начала части В лечения (подтверждение клинических и рентгенологических исследований). «нет признаков болезни — NED»). Еще одна оценка будет проведена через 4 недели после последней дозы 5-азацитидина (для подтверждения статуса NED). Пациент будет проходить клиническое наблюдение каждые 3 месяца до завершения 2 лет после лечения. Тесты визуализации будут проводиться каждые 3 месяца с компьютерной томографией в рамках стандартного наблюдения до завершения 2 лет после операции. Через 2 года после завершения лечения пациент будет наблюдаться каждые 6 месяцев в клинике, а также с помощью рентгенологических исследований до завершения 5 лет после лечения. В случае клинического подозрения на прогрессирование пациенту будет проведено тщательное и полное обследование, чтобы исключить эту возможность. Это может включать диагностические тесты с визуализацией, биопсию или другие тесты и процедуры.

Биологические аналоги:

Предпосылка исследования состоит в том, что определенные локусы будут гиперметилированы в образце рака легких пациентов. Для некоторых локусов (которые мы назовем Типом I) опухоль будет демонстрировать значительно повышенное метилирование по сравнению с соседней гистологически нормальной тканью, таким образом обеспечивая рак-специфический сигнал метилирования. Другие локусы (которые мы будем называть Типом II) могут быть метилированы в опухоли, а также в прилегающих «гистологически» нормальных тканях и/или лейкоцитах. Эти локусы не будут маркерами, специфичными для рака, хотя они могут указывать на предраковые изменения или указывать на «риск рака». Их гиперметилирование может быть связано с возрастом или вызвано окружающей средой, приводя к «полевым эффектам» или «полевым дефектам». Полевые дефекты будут состоять из молекулярных изменений (в данном случае гиперметилирования), которые еще не видны как гистологические изменения.

Независимо от того, является ли гиперметилированный локус специфичным для явного рака (тип I) или нет (тип II), он представляет интерес для исследования. Эти изменения Типа II будут «генерировать гипотезы». Поскольку в литературе хорошо задокументировано, что ДНК из клеток может попасть в кровоток (в большей степени в случае раковых больных), можно было бы ожидать, что, по крайней мере, для некоторых гиперметилированных локусов (тип I и II), это метилирование будет обнаруживаться в плазме. Метилирование опухолевой ткани будет коррелировать с сывороткой, полученной во время резекции опухоли.

Можно было бы ожидать, что полная резекция приведет к уменьшению или полному исчезновению сигнала метилирования локусов типа I в плазме, поскольку источник сигнала был удален. Тип II также показывает метилирование в ткани, прилегающей к опухоли, эти локусы могут продолжать давать сигнал в плазме (хотя он может быть несколько уменьшен).

Таким образом, локусы типа I будут очень полезны для подтверждения полной резекции и мониторинга рецидива (можно ожидать, что сигнал будет снова увеличиваться по мере роста рака), в то время как локусы типа II будут отличным инструментом для мониторинга эффективности деметилирующих препаратов. Следует признать, что спектр метилирования типа I и типа II не может быть четко очерчен.