CD4+CD127lo/-CD25+ ポリクローナル Treg を使用した T1DM 免疫療法 (Treg)
2018年6月12日 更新者：University of California, San Francisco
1型糖尿病の治療のためのCD4+CD127lo/-CD25+ポリクローナルTreg養子免疫療法の第I相安全性試験
この試験で研究中の治験療法である制御性 T 細胞 (Treg) は、1 型糖尿病におけるインスリン産生ベータ細胞のさらなる破壊を安定化させるという希望を提供します。
Treg は、免疫応答を制御するために機能する T 細胞の特殊なサブセットです。
非肥満糖尿病マウスを対象とした前臨床研究では、Treg の養子移入が糖尿病の進行を遅らせ、場合によっては新たに発症した糖尿病を逆転させることができることが実証されています。
この第 1 相試験の主な目的は、将来の有効性試験の用量選択をサポートするために、1 型糖尿病 (T1DM) 患者における ex vivo で選択および拡張された自己ポリクローナル Treg の静脈内注入の安全性と実現可能性を評価することです。
この研究はまた、ベータ細胞機能に対するTregの効果、ならびに糖尿病重症度および1型糖尿病の根底にある自己免疫反応の他の尺度に対する効果を評価することも目的としています。
調査の概要
詳細な説明
現在、1 型真性糖尿病 (T1DM) 患者の体内でインスリンを産生する能力を維持するための承認された治療法はなく、疾患の進行は壊滅的な結果をもたらす可能性があります。
不十分な血糖コントロールは、腎臓病、失明、切断、神経損傷など、多くの長期的な合併症を引き起こします。
インスリン療法とその後の血糖コントロールの進歩にもかかわらず、患者は生涯にわたってインスリンを毎日皮下注射し、食事と血糖値を監視し、生涯にわたる不確実性に対処する必要があります。
この試験で研究中の治験療法である制御性 T 細胞 (Treg) は、糖尿病を安定化させる希望をもたらします。
Treg は、免疫応答を制御するために機能する T 細胞の特殊なサブセットです。
非肥満糖尿病マウスを対象とした前臨床研究では、Treg の養子移入が糖尿病の進行を遅らせ、場合によっては新たに発症した糖尿病を逆転させることができることが実証されています。
この研究の主な目的は、T1DM 患者における Treg の単回静脈内注入の安全性を評価することです。
この研究では、インスリン産生ベータ細胞機能に対するTregの効果や、糖尿病管理に関連するその他の結果も評価します。
研究者は、特定の T 細胞表面マーカー (CD4、CD25、および CD127) を使用して、患者自身の血液から Treg を分離します。
この細胞サブセットは、磁気ビーズに固定化された抗 CD3 および抗 CD28 で共刺激し、ヒト血清および IL-2 を含む増殖培地を使用して実験室で増殖させます。
14 日間の拡張後、抗 CD3/抗 CD28 ビーズが除去され、Treg が濃縮されて統合されます。
次に、細胞を必要な濃度で無菌注入溶液に再懸濁し、標準的な末梢静脈ラインを通して患者に注入して戻します。
被験者は、注入後の副作用の可能性について、臨床研究センターで一晩観察されます。
全14科目が登録されます。
この研究には、各コホートに3人または4人の成人を含む4つの投与コホートが含まれます。
各コホートは、増加する量の Treg を受け取ります。
被験者は、Treg療法の安全性を評価するために5年間追跡されます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
16
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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California
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San Francisco、California、アメリカ、94143
- University of California, San Francisco Medical Center
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、アメリカ、06519
- Yale University
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
14年～41年 (大人)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 3 歳以上で T1DM の診断
- 18歳から45歳まで
- エプスタイン・バール抗体陽性
以下の抗体の少なくとも 1 つの陽性検査:
- ICA512-抗体
- ICA
- GAD65抗体
- インスリン（インスリン療法の開始から10日以内に評価された場合）
- ZnT8
- MMTT チャレンジ中のピーク C-ペプチド >0.1 pmol/ml (>0.3 ng/ml)
- -400 mlの全血の採取と治験薬の注入をサポートするための適切な静脈アクセス
除外基準:
- ヘモグロビン
- 末梢血に存在する制御性T細胞
- HIV-1またはHIV-2感染の血清学的証拠
- -HBsAgまたは循環B型肝炎ゲノムによって示される現在のB型肝炎の証拠
- C型肝炎感染の血清学的証拠
- 検出可能な循環 EBV または CMV ゲノムまたは活動性感染
- -10 mm以上の硬結として定義される陽性PPD皮膚試験
- -全身性グルココルチコイドまたは他の免疫抑制剤の慢性使用、または生物学的免疫調節剤 研究登録前の6か月以内。 具体的には、研究に参加する前の6か月以内に7.5mgのプレドニゾン（または同等物）による7日間以上の治療を受けた被験者は除外されます。
- -悪性腫瘍の病歴（皮膚または子宮頸部の扁平上皮癌を含む） 適切に治療された基底細胞癌を除く
- -研究者の意見では、治験への参加を排除すべき慢性疾患または以前の治療
- 妊娠中または授乳中の女性、Treg 投与後 2 年間は信頼できる効果的な避妊法を使用したくない女性、Treg 投与後 3 か月間は信頼性が高く効果的な避妊法を使用したくない男性。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ポリクローナル制御性 T 細胞
1型真性糖尿病の患者は、研究者によって制御性T細胞（Treg）が分離され、注入によってエクスビボ拡張ヒト自己ポリクローナル制御性T細胞を受け取ります
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研究者は、実験室で抗 CD3/抗 CD28 コーティングビーズと IL-2 を使用して Treg を増殖/増殖させます。
その後、Treg は 1 回の注入で患者に注入されます。
最初のコホートは 0.05 x10^8 セルを受け取ります。
2 番目のコホートは 0.4 x10^8 セルを受け取ります。
3 番目のコホートには、3.2 x10^8 セルが割り当てられます。
4 番目のコホートには 26 x10^8 セルが割り当てられます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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安全性と忍容性の尺度としての有害事象（AE）
時間枠：31ヶ月の平均追跡調査
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AE の数は、コホートおよび重症度別に報告されています。
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31ヶ月の平均追跡調査
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重度または生命を脅かす検査異常を経験した参加者の数
時間枠：31ヶ月の平均追跡調査
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テストされる臨床検査値には、血液学、血液化学、内分泌値、自己抗体、および眼科検査結果が含まれます。 重度または生命を脅かす検査異常を経験している参加者の総数は、コホートごとに報告されています。 報告された事象には、高血糖症および低血糖症が含まれます。 |
31ヶ月の平均追跡調査
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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曲線下の C ペプチド領域のベースラインからの変化率
時間枠：ベースラインから 26 週間および 52 週間
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二次糖尿病関連アウトカム指標: 26 週および 52 週での混合食事耐性試験中の C ペプチド応答。曲線下の領域のベースラインからの変化として報告されます。
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ベースラインから 26 週間および 52 週間
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インスリンの使用
時間枠：104週まで
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二次糖尿病関連のアウトカム指標には、インスリンの使用が含まれます
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104週まで
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ヘモグロビン A1c
時間枠：最大104週間
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二次糖尿病関連アウトカム指標にはヘモグロビンA1cが含まれます
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最大104週間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
捜査官
- 主任研究者：Kevan Herold, MD、Yale University
- スタディチェア：Stephen E Gitelman, MD、University of California, San Francisco
- スタディディレクター：Jeffrey Bluestone, PhD、University of California, San Francisco
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Chatenoud L, Bluestone JA. CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2007 Aug;7(8):622-32. doi: 10.1038/nri2134. Epub 2007 Jul 20.
- Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simoes BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1573-9. doi: 10.1001/jama.2009.470.
- Putnam AL, Brusko TM, Lee MR, Liu W, Szot GL, Ghosh T, Atkinson MA, Bluestone JA. Expansion of human regulatory T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Mar;58(3):652-62. doi: 10.2337/db08-1168. Epub 2008 Dec 15.
- Tang Q, Bluestone JA. Regulatory T-cell physiology and application to treat autoimmunity. Immunol Rev. 2006 Aug;212:217-37. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00421.x.
- Tang Q, Henriksen KJ, Bi M, Finger EB, Szot G, Ye J, Masteller EL, McDevitt H, Bonyhadi M, Bluestone JA. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. J Exp Med. 2004 Jun 7;199(11):1455-65. doi: 10.1084/jem.20040139.
- Rapoport AP, Stadtmauer EA, Aqui N, Vogl D, Chew A, Fang HB, Janofsky S, Yager K, Veloso E, Zheng Z, Milliron T, Westphal S, Cotte J, Huynh H, Cannon A, Yanovich S, Akpek G, Tan M, Virts K, Ruehle K, Harris C, Philip S, Vonderheide RH, Levine BL, June CH. Rapid immune recovery and graft-versus-host disease-like engraftment syndrome following adoptive transfer of Costimulated autologous T cells. Clin Cancer Res. 2009 Jul 1;15(13):4499-507. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0418. Epub 2009 Jun 9.
- Levine BL, Bernstein WB, Aronson NE, Schlienger K, Cotte J, Perfetto S, Humphries MJ, Ratto-Kim S, Birx DL, Steffens C, Landay A, Carroll RG, June CH. Adoptive transfer of costimulated CD4+ T cells induces expansion of peripheral T cells and decreased CCR5 expression in HIV infection. Nat Med. 2002 Jan;8(1):47-53. doi: 10.1038/nm0102-47.
- Saudek F, Havrdova T, Boucek P, Karasova L, Novota P, Skibova J. Polyclonal anti-T-cell therapy for type 1 diabetes mellitus of recent onset. Rev Diabet Stud. 2004 Summer;1(2):80-8. doi: 10.1900/RDS.2004.1.80. Epub 2004 Aug 10.
- Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, Gottlieb PA, Kapranov P, Gingeras TR, Fazekas de St Groth B, Clayberger C, Soper DM, Ziegler SF, Bluestone JA. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. J Exp Med. 2006 Jul 10;203(7):1701-11. doi: 10.1084/jem.20060772. Epub 2006 Jul 3.
- Levine BL. T lymphocyte engineering ex vivo for cancer and infectious disease. Expert Opin Biol Ther. 2008 Apr;8(4):475-89. doi: 10.1517/14712598.8.4.475.
- Miao D, Yu L, Eisenbarth GS. Role of autoantibodies in type 1 diabetes. Front Biosci. 2007 Jan 1;12:1889-98. doi: 10.2741/2195.
- Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P, Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Oct 23;104(43):17040-5. doi: 10.1073/pnas.0705894104. Epub 2007 Oct 17.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
- Gitelman SE, Bluestone JA. Regulatory T cell therapy for type 1 diabetes: May the force be with you. J Autoimmun. 2016 Jul;71:78-87. doi: 10.1016/j.jaut.2016.03.011. Epub 2016 Apr 28.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2010年11月1日
一次修了 (実際)
2016年12月1日
研究の完了 (実際)
2017年1月1日
試験登録日
最初に提出
2010年9月23日
QC基準を満たした最初の提出物
2010年9月27日
最初の投稿 (見積もり)
2010年9月28日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2018年7月11日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2018年6月12日
最終確認日
2018年6月1日
詳しくは
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