Иммунотерапия СД1 с использованием поликлональных Treg CD4+CD127lo/-CD25+ (Treg)
12 июня 2018 г. обновлено: University of California, San Francisco
Фаза I исследования безопасности адоптивной иммунотерапии CD4+CD127lo/-CD25+ поликлональными Treg для лечения диабета 1 типа
Исследовательская терапия, изучаемая в этом испытании, регуляторные Т-клетки (Tregs), дает надежду на стабилизацию дальнейшего разрушения бета-клеток, продуцирующих инсулин, при диабете 1 типа.
Tregs представляют собой специализированное подмножество Т-клеток, которые контролируют иммунный ответ.
Доклинические исследования на мышах с диабетом без ожирения показали, что адоптивный перенос Treg может замедлить прогрессирование диабета и, в некоторых случаях, обратить вспять вновь возникший диабет.
Основная цель этого исследования Фазы 1 состоит в том, чтобы оценить безопасность и осуществимость внутривенной инфузии ex vivo отобранных и размноженных аутологичных поликлональных Treg у пациентов с диабетом 1 типа (СД1) для поддержки выбора дозы для будущего исследования эффективности.
Исследование также направлено на оценку влияния Treg на функцию бета-клеток, а также на другие показатели тяжести диабета и аутоиммунного ответа, лежащего в основе СД1.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Подробное описание
В настоящее время не существует утвержденного медикаментозного лечения для сохранения способности организма вырабатывать инсулин у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1), и прогрессирование заболевания может иметь разрушительные последствия.
Недостаточный контроль уровня глюкозы в крови приводит ко многим долговременным осложнениям, включая заболевание почек, слепоту, ампутацию и повреждение нервов.
Несмотря на успехи в инсулинотерапии и последующем контроле уровня глюкозы, пациенты вынуждены ежедневно в течение всей жизни вводить инсулин подкожно, следить за своим питанием и уровнем сахара в крови и справляться с неопределенностью на протяжении всей жизни.
Исследовательская терапия, изучаемая в этом испытании, регуляторные Т-клетки (Tregs), дает надежду на стабилизацию диабета.
Tregs представляют собой специализированное подмножество Т-клеток, которые контролируют иммунный ответ.
Доклинические исследования на мышах с диабетом без ожирения показали, что адоптивный перенос Treg может замедлить прогрессирование диабета и, в некоторых случаях, обратить вспять вновь возникший диабет.
Основная цель этого исследования — оценить безопасность однократной внутривенной инфузии Treg у пациентов с СД1.
В исследовании также будет оцениваться влияние Tregs на функцию бета-клеток, продуцирующих инсулин, а также на другие результаты, связанные с лечением диабета.
Исследователи будут выделять Tregs из собственной крови пациента, используя специфические маркеры поверхности Т-клеток (CD4, CD25 и CD127).
Это подмножество клеток затем размножают в лаборатории путем совместной стимуляции анти-CD3 и анти-CD28, иммобилизованными на магнитных шариках, и с использованием ростовой среды, содержащей человеческую сыворотку и IL-2.
После 14-дневной экспансии гранулы анти-CD3/анти-CD28 будут удалены, а Treg будут сконцентрированы и консолидированы.
Затем клетки ресуспендируют в стерильном инфузионном растворе в необходимой концентрации и снова вливают пациенту через стандартный периферический внутривенный катетер.
Субъекты будут наблюдаться всю ночь в центре клинических исследований на предмет любых возможных побочных эффектов после инфузии.
Всего будет зачислено 14 предметов.
В исследовании примут участие 4 когорты, получающие дозу, по 3 или 4 взрослых в каждой группе.
Каждая когорта будет получать все большее количество Tregs.
Субъекты будут наблюдаться в течение пяти лет для оценки безопасности терапии Treg.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
16
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
California
-
San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94143
- University of California, San Francisco Medical Center
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06519
- Yale University
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 16 лет до 43 года (Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Диагноз СД1 в пределах >3 и
- От 18 до 45 лет
- Положительный тест на антитела Эпштейна-Барра
Положительный тест хотя бы на одно из следующих антител:
- ICA512-антитело
- МКА
- GAD65-антитело
- Инсулин (при оценке в течение 10 дней после начала инсулинотерапии)
- ZnT8
- Пик С-пептида >0,1 пмоль/мл (>0,3 нг/мл) во время стимуляции ММТТ
- Адекватный венозный доступ для забора 400 мл цельной крови и инфузии исследуемой терапии
Критерий исключения:
- гемоглобин
- Регуляторные Т-клетки присутствуют в периферической крови в
- Серологические признаки ВИЧ-1 или ВИЧ-2 инфекции
- Доказательства текущего гепатита В, подтвержденные HBsAg или циркулирующими геномами гепатита В
- Серологические признаки инфекции гепатита С
- Обнаруживаемые циркулирующие геномы EBV или CMV или активная инфекция
- Положительный кожный тест PPD, определяемый как уплотнение больше или равное 10 мм
- Хроническое использование системных глюкокортикоидов или других иммунодепрессантов или биологических иммуномодуляторов в течение 6 месяцев до включения в исследование. В частности, будут исключены субъекты, получавшие более 7 дней лечения преднизолоном (или эквивалентом) в дозе 7,5 мг в течение 6 месяцев до включения в исследование.
- Злокачественные новообразования в анамнезе (включая плоскоклеточный рак кожи или шейки матки), за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного рака
- Любое хроническое заболевание или предшествующее лечение, которое, по мнению исследователя, должно препятствовать участию в исследовании.
- Беременные или кормящие женщины, любые женщины, которые не желают использовать надежную и эффективную форму контрацепции в течение 2 лет после введения дозы Treg, и любой мужчина, который не желает использовать надежную и эффективную форму контрацепции в течение 3 месяцев после введения дозы Treg.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Поликлональные регуляторные Т-клетки
Пациенты с сахарным диабетом 1 типа будут иметь свои регуляторные Т-клетки (Tregs), выделенные исследователями, и получат ex vivo расширенные человеческие аутологичные поликлональные регуляторные Т-клетки путем инфузии.
|
Исследователи будут размножать/расширять Treg в лаборатории, используя шарики, покрытые анти-CD3/анти-CD28, плюс IL-2.
Затем Tregs будут влиты обратно пациенту за одну инфузию.
Первая когорта получит 0,05х10^8 клеток.
Вторая когорта получит 0,4х10^8 клеток.
Третья когорта получит 3,2х10^8 клеток.
Четвертая когорта получит 26 x10^8 ячеек.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Нежелательные явления (НЯ) как показатель безопасности и переносимости
Временное ограничение: Средний срок наблюдения 31 месяц
|
Количество НЯ сообщается по когортам и степени тяжести.
|
Средний срок наблюдения 31 месяц
|
|
Количество участников, испытывающих серьезные или опасные для жизни лабораторные нарушения
Временное ограничение: Средний срок наблюдения 31 месяц
|
Тестируемые лабораторные показатели включают: гематологию, биохимию крови, эндокринные показатели, аутоантитела и результаты офтальмологического обследования. Для каждой когорты сообщается общее количество участников, испытывающих серьезные или опасные для жизни лабораторные отклонения. Сообщаемые события включают гипергликемию и гипогликемию. |
Средний срок наблюдения 31 месяц
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процентное изменение площади С-пептида под кривой по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: 26 и 52 недели от исходного уровня
|
Вторичная мера исхода, связанного с диабетом: ответ С-пептида во время теста на толерантность к смешанной пище в 26 и 52 недели, указанный как изменение по сравнению с исходным уровнем в области под кривой.
|
26 и 52 недели от исходного уровня
|
|
Использование инсулина
Временное ограничение: до 104 недель
|
Вторичная мера исхода, связанного с диабетом, будет включать использование инсулина.
|
до 104 недель
|
|
Гемоглобин A1c
Временное ограничение: До 104 недель
|
Вторичная мера исхода, связанного с диабетом, будет включать гемоглобин A1c.
|
До 104 недель
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Kevan Herold, MD, Yale University
- Учебный стул: Stephen E Gitelman, MD, University of California, San Francisco
- Директор по исследованиям: Jeffrey Bluestone, PhD, University of California, San Francisco
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Chatenoud L, Bluestone JA. CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2007 Aug;7(8):622-32. doi: 10.1038/nri2134. Epub 2007 Jul 20.
- Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simoes BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1573-9. doi: 10.1001/jama.2009.470.
- Putnam AL, Brusko TM, Lee MR, Liu W, Szot GL, Ghosh T, Atkinson MA, Bluestone JA. Expansion of human regulatory T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Mar;58(3):652-62. doi: 10.2337/db08-1168. Epub 2008 Dec 15.
- Tang Q, Bluestone JA. Regulatory T-cell physiology and application to treat autoimmunity. Immunol Rev. 2006 Aug;212:217-37. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00421.x.
- Tang Q, Henriksen KJ, Bi M, Finger EB, Szot G, Ye J, Masteller EL, McDevitt H, Bonyhadi M, Bluestone JA. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. J Exp Med. 2004 Jun 7;199(11):1455-65. doi: 10.1084/jem.20040139.
- Rapoport AP, Stadtmauer EA, Aqui N, Vogl D, Chew A, Fang HB, Janofsky S, Yager K, Veloso E, Zheng Z, Milliron T, Westphal S, Cotte J, Huynh H, Cannon A, Yanovich S, Akpek G, Tan M, Virts K, Ruehle K, Harris C, Philip S, Vonderheide RH, Levine BL, June CH. Rapid immune recovery and graft-versus-host disease-like engraftment syndrome following adoptive transfer of Costimulated autologous T cells. Clin Cancer Res. 2009 Jul 1;15(13):4499-507. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0418. Epub 2009 Jun 9.
- Levine BL, Bernstein WB, Aronson NE, Schlienger K, Cotte J, Perfetto S, Humphries MJ, Ratto-Kim S, Birx DL, Steffens C, Landay A, Carroll RG, June CH. Adoptive transfer of costimulated CD4+ T cells induces expansion of peripheral T cells and decreased CCR5 expression in HIV infection. Nat Med. 2002 Jan;8(1):47-53. doi: 10.1038/nm0102-47.
- Saudek F, Havrdova T, Boucek P, Karasova L, Novota P, Skibova J. Polyclonal anti-T-cell therapy for type 1 diabetes mellitus of recent onset. Rev Diabet Stud. 2004 Summer;1(2):80-8. doi: 10.1900/RDS.2004.1.80. Epub 2004 Aug 10.
- Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, Gottlieb PA, Kapranov P, Gingeras TR, Fazekas de St Groth B, Clayberger C, Soper DM, Ziegler SF, Bluestone JA. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. J Exp Med. 2006 Jul 10;203(7):1701-11. doi: 10.1084/jem.20060772. Epub 2006 Jul 3.
- Levine BL. T lymphocyte engineering ex vivo for cancer and infectious disease. Expert Opin Biol Ther. 2008 Apr;8(4):475-89. doi: 10.1517/14712598.8.4.475.
- Miao D, Yu L, Eisenbarth GS. Role of autoantibodies in type 1 diabetes. Front Biosci. 2007 Jan 1;12:1889-98. doi: 10.2741/2195.
- Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P, Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Oct 23;104(43):17040-5. doi: 10.1073/pnas.0705894104. Epub 2007 Oct 17.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
- Gitelman SE, Bluestone JA. Regulatory T cell therapy for type 1 diabetes: May the force be with you. J Autoimmun. 2016 Jul;71:78-87. doi: 10.1016/j.jaut.2016.03.011. Epub 2016 Apr 28.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 ноября 2010 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 декабря 2016 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 января 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
23 сентября 2010 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
27 сентября 2010 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
28 сентября 2010 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
11 июля 2018 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
12 июня 2018 г.
Последняя проверка
1 июня 2018 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- UCSFDC411AI
- JDRF4-2005-1168 (Другой номер гранта/финансирования: JDRF)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .