T1DM-immunoterapia käyttäen CD4+CD127lo/-CD25+ polyklonaalisia tregejä (Treg)
tiistai 12. kesäkuuta 2018 päivittänyt: University of California, San Francisco
Vaiheen I turvallisuuskoe CD4+CD127lo/-CD25+ polyklonaalisesta Treg-adoptiivisesta immunoterapiasta tyypin 1 diabeteksen hoitoon
Tässä tutkimuksessa tutkittava tutkimusterapia, säätelevät T-solut (Tregs), tarjoaa toivoa stabiloida insuliinia tuottavien beetasolujen tuhoutumista tyypin 1 diabeteksessa.
Tregit ovat erikoistunut T-solujen alajoukko, joka ohjaa immuunivastetta.
Prekliiniset tutkimukset ei-lihavilla diabeettisilla hiirillä ovat osoittaneet, että Tregien adoptiivinen siirto voi hidastaa diabeteksen etenemistä ja joissakin tapauksissa kääntää uuden diabeteksen alkamisen.
Tämän vaiheen 1 tutkimuksen ensisijaisena tarkoituksena on arvioida ex vivo valikoitujen ja laajennettujen autologisten polyklonaalisten Tregien suonensisäisen infuusion turvallisuutta ja toteutettavuutta potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes (T1DM), jotta tuetaan annoksen valintaa tulevaa tehokkuustutkimusta varten.
Tutkimuksen tavoitteena on myös arvioida Tregin vaikutusta beetasolujen toimintaan sekä muihin diabeteksen vakavuuden ja T1DM:n taustalla olevan autoimmuunivasteen mittareihin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Yksityiskohtainen kuvaus
Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä lääketieteellistä hoitoa, jolla säilytetään tyypin 1 diabetesta (T1DM) sairastavien potilaiden elimistön kyky tuottaa insuliinia, ja taudin etenemisellä voi olla tuhoisia seurauksia.
Riittämätön verensokerin hallinta johtaa moniin pitkäaikaisiin komplikaatioihin, mukaan lukien munuaissairaus, sokeus, amputaatio ja hermovaurio.
Huolimatta insuliinihoidon ja sitä seuranneen glukoosinhallinnan edistymisestä potilaiden on infusoitava insuliinia ihon alle päivittäin koko elämänsä ajan, tarkkailtava ruokavaliotaan ja verensokeritasojaan sekä selvitettävä elinikäisiä epävarmuustekijöitä.
Tässä kokeessa tutkittava tutkimusterapia, säätelevät T-solut (Tregs), tarjoaa toivoa diabeteksen vakauttamiseksi.
Tregit ovat erikoistunut T-solujen alajoukko, joka ohjaa immuunivastetta.
Prekliiniset tutkimukset ei-lihavilla diabeettisilla hiirillä ovat osoittaneet, että Tregien adoptiivinen siirto voi hidastaa diabeteksen etenemistä ja joissakin tapauksissa kääntää uuden diabeteksen alkamisen.
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida yhden suonensisäisen Treg-infuusion turvallisuutta T1DM-potilailla.
Tutkimuksessa arvioidaan myös Tregin vaikutusta insuliinia tuottavien beetasolujen toimintaan sekä muita diabeteksen hoitoon liittyviä tuloksia.
Tutkijat eristävät Tregit potilaan omasta verestä käyttämällä spesifisiä T-solujen pintamarkkereita (CD4, CD25 ja CD127).
Tätä solujen alajoukkoa laajennetaan sitten laboratoriossa yhteisstimuloimalla magneettihelmiin immobilisoidulla anti-CD3:lla ja anti-CD28:lla ja käyttämällä ihmisen seerumia ja IL-2:ta sisältävää kasvualustaa.
14 päivän laajennuksen jälkeen anti-CD3/anti-CD28-helmet poistetaan ja Tregit konsentroidaan ja konsolidoidaan.
Sitten solut suspendoidaan uudelleen steriiliin infuusioliuokseen vaaditussa pitoisuudessa ja infusoidaan takaisin potilaaseen tavanomaisen perifeerisen laskimonsisäisen letkun kautta.
Koehenkilöitä tarkkaillaan yön yli kliinisessä tutkimuskeskuksessa mahdollisten infuusion jälkeisten sivuvaikutusten varalta.
Yhteensä 14 oppiainetta otetaan mukaan.
Tutkimukseen osallistuu 4 annoskohorttia, joissa kussakin kohortissa on 3 tai 4 aikuista.
Jokainen kohortti saa yhä suurempia määriä Tregejä.
Koehenkilöitä seurataan viiden vuoden ajan Treg-hoidon turvallisuuden arvioimiseksi.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
16
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
California
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94143
- University of California, San Francisco Medical Center
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Yhdysvallat, 06519
- Yale University
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
14 vuotta - 41 vuotta (Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- T1DM-diagnoosi yli 3 ja
- 18-45 vuoden iässä
- Positiivinen testi Epstein-Barr-vasta-aineelle
Positiivinen testi ainakin yhdelle seuraavista vasta-aineista:
- ICA512-vasta-aine
- ICA
- GAD65-vasta-aine
- Insuliini (jos se on arvioitu 10 päivän sisällä insuliinihoidon aloittamisesta)
- ZnT8
- C-peptidin huippu >0,1 pmol/ml (>0,3 ng/ml) MMTT-altistuksen aikana
- Riittävä laskimopääsy tukee 400 ml:n kokoveren ottoa ja tutkimushoidon infuusiota
Poissulkemiskriteerit:
- Hemoglobiini
- Sääteleviä T-soluja on ääreisveressä klo
- Serologiset todisteet HIV-1- tai HIV-2-infektiosta
- Todisteet nykyisestä hepatiitti B:stä, kuten HBsAg tai kiertävät hepatiitti B -genomit osoittavat
- Serologiset todisteet hepatiitti C -infektiosta
- Havaittavissa olevat kiertävät EBV- tai CMV-genomit tai aktiivinen infektio
- Positiivinen PPD-ihotesti, joka määritellään vähintään 10 mm:n kovettumaksi
- Systeemisten glukokortikoidien tai muiden immunosuppressiivisten aineiden tai biologisten immunomodulaattorien jatkuva käyttö 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista. Erityisesti tutkimushenkilöt, jotka ovat saaneet yli 7 päivää hoitoa 7,5 mg:lla prednisonia (tai vastaavaa) 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista, suljetaan pois.
- Aiemmin pahanlaatuinen kasvain (mukaan lukien ihon tai kohdunkaulan okasolusyöpä) lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolusyöpää
- Mikä tahansa krooninen sairaus tai aikaisempi hoito, jonka pitäisi tutkijan mielestä estää osallistuminen tutkimukseen
- Raskaana olevat tai imettävät naiset, naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään luotettavaa ja tehokasta ehkäisyä kahteen vuoteen Treg-annostuksen jälkeen, ja kaikki miehet, jotka eivät ole halukkaita käyttämään luotettavaa ja tehokasta ehkäisyä 3 kuukauden ajan Treg-annoksen jälkeen.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Polyklonaaliset säätelevät T-solut
Potilaiden, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus, tutkijat eristävät sääteleviä T-soluja (Treg-soluja) ja saavat Ex vivo -laajennettuja ihmisen autologisia polyklonaalisia sääteleviä T-soluja infuusiona
|
Tutkijat lisäävät/laajentavat Tregejä laboratoriossa käyttämällä anti-CD3/anti-CD28-päällystettyjä helmiä sekä IL-2:ta.
Sitten Tregit infusoidaan takaisin potilaaseen yhdellä infuusiolla.
Ensimmäinen kohortti saa 0,05 x 10^8 solua.
Toinen kohortti saa 0,4 x 10^8 solua.
Kolmas kohortti saa 3,2 x 10^8 solua.
Neljäs kohortti saa 26 x10^8 solua.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittatapahtumat (AE) turvallisuuden ja siedettävyyden mittana
Aikaikkuna: Keskimääräinen seurantajakso 31 kuukautta
|
AE-tapausten määrä ilmoitetaan kohortin ja vakavuuden mukaan.
|
Keskimääräinen seurantajakso 31 kuukautta
|
|
Vakavia tai hengenvaarallisia laboratoriopoikkeavuuksia kokeneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: Keskimääräinen seurantajakso 31 kuukautta
|
Testattuja laboratoriotutkimuksia ovat: hematologia, veren kemia, endokriiniset arvot, autovasta-aineet ja oftalmologisten tutkimusten tulokset Vakavia tai hengenvaarallisia laboratoriopoikkeavuuksia kokeneiden osallistujien kokonaismäärä raportoidaan kunkin kohortin osalta. Raportoituja tapahtumia ovat hyperglykemia ja hypoglykemia. |
Keskimääräinen seurantajakso 31 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Prosenttimuutos perusviivasta C-peptidialueella käyrän alla
Aikaikkuna: 26 ja 52 viikkoa lähtötilanteesta
|
Toissijainen diabetekseen liittyvä tulosmitta: C-peptidivaste seka-ateriatoleranssitestin aikana viikolla 26 ja 52, raportoituna muutoksena lähtötilanteesta käyrän alla.
|
26 ja 52 viikkoa lähtötilanteesta
|
|
Insuliinin käyttö
Aikaikkuna: jopa 104 viikkoa
|
Toissijainen diabetekseen liittyvä tulosmitta sisältää insuliinin käytön
|
jopa 104 viikkoa
|
|
Hemoglobiini A1c
Aikaikkuna: Jopa 104 viikkoa
|
Toissijainen diabetekseen liittyvä tulosmitta sisältää hemoglobiini A1c:n
|
Jopa 104 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Kevan Herold, MD, Yale University
- Opintojen puheenjohtaja: Stephen E Gitelman, MD, University of California, San Francisco
- Opintojohtaja: Jeffrey Bluestone, PhD, University of California, San Francisco
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Chatenoud L, Bluestone JA. CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2007 Aug;7(8):622-32. doi: 10.1038/nri2134. Epub 2007 Jul 20.
- Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simoes BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1573-9. doi: 10.1001/jama.2009.470.
- Putnam AL, Brusko TM, Lee MR, Liu W, Szot GL, Ghosh T, Atkinson MA, Bluestone JA. Expansion of human regulatory T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Mar;58(3):652-62. doi: 10.2337/db08-1168. Epub 2008 Dec 15.
- Tang Q, Bluestone JA. Regulatory T-cell physiology and application to treat autoimmunity. Immunol Rev. 2006 Aug;212:217-37. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00421.x.
- Tang Q, Henriksen KJ, Bi M, Finger EB, Szot G, Ye J, Masteller EL, McDevitt H, Bonyhadi M, Bluestone JA. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. J Exp Med. 2004 Jun 7;199(11):1455-65. doi: 10.1084/jem.20040139.
- Rapoport AP, Stadtmauer EA, Aqui N, Vogl D, Chew A, Fang HB, Janofsky S, Yager K, Veloso E, Zheng Z, Milliron T, Westphal S, Cotte J, Huynh H, Cannon A, Yanovich S, Akpek G, Tan M, Virts K, Ruehle K, Harris C, Philip S, Vonderheide RH, Levine BL, June CH. Rapid immune recovery and graft-versus-host disease-like engraftment syndrome following adoptive transfer of Costimulated autologous T cells. Clin Cancer Res. 2009 Jul 1;15(13):4499-507. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0418. Epub 2009 Jun 9.
- Levine BL, Bernstein WB, Aronson NE, Schlienger K, Cotte J, Perfetto S, Humphries MJ, Ratto-Kim S, Birx DL, Steffens C, Landay A, Carroll RG, June CH. Adoptive transfer of costimulated CD4+ T cells induces expansion of peripheral T cells and decreased CCR5 expression in HIV infection. Nat Med. 2002 Jan;8(1):47-53. doi: 10.1038/nm0102-47.
- Saudek F, Havrdova T, Boucek P, Karasova L, Novota P, Skibova J. Polyclonal anti-T-cell therapy for type 1 diabetes mellitus of recent onset. Rev Diabet Stud. 2004 Summer;1(2):80-8. doi: 10.1900/RDS.2004.1.80. Epub 2004 Aug 10.
- Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, Gottlieb PA, Kapranov P, Gingeras TR, Fazekas de St Groth B, Clayberger C, Soper DM, Ziegler SF, Bluestone JA. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. J Exp Med. 2006 Jul 10;203(7):1701-11. doi: 10.1084/jem.20060772. Epub 2006 Jul 3.
- Levine BL. T lymphocyte engineering ex vivo for cancer and infectious disease. Expert Opin Biol Ther. 2008 Apr;8(4):475-89. doi: 10.1517/14712598.8.4.475.
- Miao D, Yu L, Eisenbarth GS. Role of autoantibodies in type 1 diabetes. Front Biosci. 2007 Jan 1;12:1889-98. doi: 10.2741/2195.
- Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P, Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Oct 23;104(43):17040-5. doi: 10.1073/pnas.0705894104. Epub 2007 Oct 17.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
- Gitelman SE, Bluestone JA. Regulatory T cell therapy for type 1 diabetes: May the force be with you. J Autoimmun. 2016 Jul;71:78-87. doi: 10.1016/j.jaut.2016.03.011. Epub 2016 Apr 28.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Maanantai 1. marraskuuta 2010
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 1. joulukuuta 2016
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Sunnuntai 1. tammikuuta 2017
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Torstai 23. syyskuuta 2010
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 27. syyskuuta 2010
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tiistai 28. syyskuuta 2010
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Keskiviikko 11. heinäkuuta 2018
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 12. kesäkuuta 2018
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. kesäkuuta 2018
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- UCSFDC411AI
- JDRF4-2005-1168 (Muu apuraha/rahoitusnumero: JDRF)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .