T1DM-immunotherapie met behulp van CD4+CD127lo/-CD25+ polyklonale Tregs (Treg)
12 juni 2018 bijgewerkt door: University of California, San Francisco
Een Fase I Veiligheidsstudie van CD4+CD127lo/-CD25+ Polyklonale Treg Adoptieve Immunotherapie voor de Behandeling van Type 1 Diabetes
De onderzoekstherapie die in dit onderzoek wordt bestudeerd, regulerende T-cellen (Tregs), biedt de hoop op het stabiliseren van verdere vernietiging van insulineproducerende bètacellen bij diabetes type 1.
Tregs zijn een gespecialiseerde subset van T-cellen die functioneren om de immuunrespons te beheersen.
Preklinische onderzoeken bij niet-zwaarlijvige diabetische muizen hebben aangetoond dat adoptieve overdracht van Tregs de progressie van diabetes kan vertragen en in sommige gevallen nieuwe diabetes kan omkeren.
Het primaire doel van deze fase 1-studie is het beoordelen van de veiligheid en haalbaarheid van intraveneuze infusie van ex vivo geselecteerde en geëxpandeerde autologe polyklonale Tregs bij patiënten met diabetes type 1 (T1DM) ter ondersteuning van de dosiskeuze voor een toekomstige werkzaamheidsstudie.
De studie heeft ook tot doel het effect van Tregs op de bètacelfunctie te beoordelen, evenals op andere metingen van de ernst van diabetes en de auto-immuunrespons die ten grondslag ligt aan T1DM.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Momenteel is er geen goedgekeurde medische behandeling voor het behoud van het vermogen van het lichaam om insuline te produceren bij patiënten met type 1 diabetes mellitus (T1DM), en de progressie van de ziekte kan verwoestende gevolgen hebben.
Onvoldoende controle van de bloedglucose resulteert in veel complicaties op de lange termijn, waaronder nierziekte, blindheid, amputatie en zenuwbeschadiging.
Ondanks de vooruitgang op het gebied van insulinetherapie en daaropvolgende glucoseregulatie, moeten patiënten hun hele leven lang dagelijks subcutaan insuline toedienen, hun dieet en bloedsuikerspiegel controleren en omgaan met levenslange onzekerheden.
De onderzoekstherapie die in dit onderzoek wordt bestudeerd, regulerende T-cellen (Tregs), biedt de hoop diabetes te stabiliseren.
Tregs zijn een gespecialiseerde subset van T-cellen die functioneren om de immuunrespons te beheersen.
Preklinische onderzoeken bij niet-zwaarlijvige diabetische muizen hebben aangetoond dat adoptieve overdracht van Tregs de progressie van diabetes kan vertragen en in sommige gevallen nieuwe diabetes kan omkeren.
Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid van een enkelvoudige intraveneuze infusie van Tregs bij patiënten met T1DM.
De studie zal ook het effect van Tregs op de insulineproducerende bètacelfunctie beoordelen, evenals andere uitkomsten met betrekking tot diabetesbeheer.
Onderzoekers zullen Tregs isoleren uit het eigen bloed van de patiënt met behulp van specifieke T-celoppervlaktemarkers (CD4, CD25 en CD127).
Deze subset van cellen wordt vervolgens in het laboratorium uitgebreid door co-stimulatie met anti-CD3 en anti-CD28 geïmmobiliseerd op magnetische korrels, en met behulp van groeimedium dat menselijk serum en IL-2 bevat.
Na de expansie van 14 dagen zullen anti-CD3/anti-CD28-kralen worden verwijderd en zullen de Tregs worden geconcentreerd en geconsolideerd.
De cellen worden vervolgens opnieuw gesuspendeerd in een steriele oplossing voor infusie in de vereiste concentratie en via een standaard perifere intraveneuze lijn terug in de patiënt geïnfundeerd.
De proefpersonen zullen 's nachts in het klinisch onderzoekscentrum worden geobserveerd op mogelijke bijwerkingen na de infusie.
In totaal zullen 14 vakken worden ingeschreven.
De studie omvat 4 doseringscohorten met 3 of 4 volwassenen in elk cohort.
Elk cohort ontvangt steeds meer Tregs.
Onderwerpen zullen gedurende vijf jaar worden gevolgd om de veiligheid van de Treg-therapie te beoordelen.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
16
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
California
-
San Francisco, California, Verenigde Staten, 94143
- University of California, San Francisco Medical Center
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06519
- Yale University
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
14 jaar tot 41 jaar (Volwassen)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Diagnose van T1DM binnen >3 en
- Tussen 18 en 45 jaar
- Positieve test op Epstein-Barr-antilichaam
Positieve test op ten minste één van de volgende antilichamen:
- ICA512-antilichaam
- ICA
- GAD65-antilichaam
- Insuline (indien beoordeeld binnen 10 dagen na aanvang van de insulinetherapie)
- ZnT8
- Piek C-peptide >0,1 pmol/ml (>0,3 ng/ml) tijdens MMTT-challenge
- Adequate veneuze toegang ter ondersteuning van afname van 400 ml volbloed en infusie van onderzoekstherapie
Uitsluitingscriteria:
- Hemoglobine
- Regulatoire T-cellen aanwezig in perifeer bloed bij
- Serologisch bewijs van HIV-1- of HIV-2-infectie
- Bewijs van huidige hepatitis B zoals aangetoond door HBsAg of circulerende hepatitis B genomen
- Serologisch bewijs van hepatitis C-infectie
- Detecteerbaar circulerend EBV- of CMV-genoom of actieve infectie
- Positieve PPD-huidtest gedefinieerd als meer dan of gelijk aan 10 mm verharding
- Chronisch gebruik van systemische glucocorticoïden of andere immunosuppressiva, of biologische immunomodulatoren binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie. Met name proefpersonen die meer dan 7 dagen behandeld zijn met 7,5 mg prednison (of het equivalent daarvan) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, worden uitgesloten.
- Geschiedenis van maligniteit (inclusief plaveiselcelcarcinoom van de huid of baarmoederhals) behalve adequaat behandeld basaalcelcarcinoom
- Elke chronische ziekte of eerdere behandeling die naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek zou moeten uitsluiten
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, elke vrouw die geen betrouwbare en effectieve vorm van anticonceptie wil gebruiken gedurende 2 jaar na toediening van Treg en elke man die geen betrouwbare en effectieve vorm van anticonceptie wil gebruiken gedurende 3 maanden na toediening van Treg.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Polyklonale regulerende T-cellen
Patiënten met diabetes mellitus type 1 zullen hun regulatoire T-cellen (Tregs) laten isoleren door onderzoekers en ex vivo geëxpandeerde menselijke autologe polyklonale regulatoire T-cellen ontvangen via infusie
|
De onderzoekers zullen de Tregs in het laboratorium vermenigvuldigen/uitbreiden met behulp van anti-CD3/anti-CD28 gecoate bolletjes plus IL-2.
Vervolgens worden de Tregs in een enkele infusie terug in de patiënt geïnfundeerd.
Het eerste cohort ontvangt 0,05 x10^8 cellen.
Het tweede cohort krijgt 0,4 x10^8 cellen.
Het derde cohort krijgt 3,2 x10^8 cellen.
Het vierde cohort krijgt 26 x10^8 cellen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bijwerkingen (AE's) als maatstaf voor veiligheid en verdraagbaarheid
Tijdsspanne: Gemiddelde follow-up van 31 maanden
|
Het aantal bijwerkingen wordt gerapporteerd per cohort en per ernst.
|
Gemiddelde follow-up van 31 maanden
|
|
Aantal deelnemers met ernstige of levensbedreigende laboratoriumafwijkingen
Tijdsspanne: Gemiddelde follow-up van 31 maanden
|
Geteste laboratoriummaatregelen omvatten: hematologie, bloedchemie, endocriene waarden, auto-antilichamen en resultaten van oogheelkundig onderzoek Het totale aantal deelnemers met ernstige of levensbedreigende laboratoriumafwijkingen wordt voor elk cohort gerapporteerd. Gerapporteerde gebeurtenissen omvatten hyperglykemie en hypoglykemie. |
Gemiddelde follow-up van 31 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in C-peptide-gebied onder de curve
Tijdsspanne: 26 en 52 weken vanaf baseline
|
Secundaire diabetesgerelateerde uitkomstmaat: C-peptiderespons tijdens tolerantietest voor gemengde maaltijden na 26 en 52 weken, gerapporteerd als de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het gebied onder de curve.
|
26 en 52 weken vanaf baseline
|
|
Insuline gebruik
Tijdsspanne: tot 104 weken
|
Secundaire diabetesgerelateerde uitkomstmaat omvat insulinegebruik
|
tot 104 weken
|
|
Hemoglobine a1c
Tijdsspanne: Tot 104 weken
|
Secundaire diabetesgerelateerde uitkomstmaat omvat hemoglobine A1c
|
Tot 104 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Kevan Herold, MD, Yale University
- Studie stoel: Stephen E Gitelman, MD, University of California, San Francisco
- Studie directeur: Jeffrey Bluestone, PhD, University of California, San Francisco
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Chatenoud L, Bluestone JA. CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2007 Aug;7(8):622-32. doi: 10.1038/nri2134. Epub 2007 Jul 20.
- Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simoes BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1573-9. doi: 10.1001/jama.2009.470.
- Putnam AL, Brusko TM, Lee MR, Liu W, Szot GL, Ghosh T, Atkinson MA, Bluestone JA. Expansion of human regulatory T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Mar;58(3):652-62. doi: 10.2337/db08-1168. Epub 2008 Dec 15.
- Tang Q, Bluestone JA. Regulatory T-cell physiology and application to treat autoimmunity. Immunol Rev. 2006 Aug;212:217-37. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00421.x.
- Tang Q, Henriksen KJ, Bi M, Finger EB, Szot G, Ye J, Masteller EL, McDevitt H, Bonyhadi M, Bluestone JA. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. J Exp Med. 2004 Jun 7;199(11):1455-65. doi: 10.1084/jem.20040139.
- Rapoport AP, Stadtmauer EA, Aqui N, Vogl D, Chew A, Fang HB, Janofsky S, Yager K, Veloso E, Zheng Z, Milliron T, Westphal S, Cotte J, Huynh H, Cannon A, Yanovich S, Akpek G, Tan M, Virts K, Ruehle K, Harris C, Philip S, Vonderheide RH, Levine BL, June CH. Rapid immune recovery and graft-versus-host disease-like engraftment syndrome following adoptive transfer of Costimulated autologous T cells. Clin Cancer Res. 2009 Jul 1;15(13):4499-507. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0418. Epub 2009 Jun 9.
- Levine BL, Bernstein WB, Aronson NE, Schlienger K, Cotte J, Perfetto S, Humphries MJ, Ratto-Kim S, Birx DL, Steffens C, Landay A, Carroll RG, June CH. Adoptive transfer of costimulated CD4+ T cells induces expansion of peripheral T cells and decreased CCR5 expression in HIV infection. Nat Med. 2002 Jan;8(1):47-53. doi: 10.1038/nm0102-47.
- Saudek F, Havrdova T, Boucek P, Karasova L, Novota P, Skibova J. Polyclonal anti-T-cell therapy for type 1 diabetes mellitus of recent onset. Rev Diabet Stud. 2004 Summer;1(2):80-8. doi: 10.1900/RDS.2004.1.80. Epub 2004 Aug 10.
- Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, Gottlieb PA, Kapranov P, Gingeras TR, Fazekas de St Groth B, Clayberger C, Soper DM, Ziegler SF, Bluestone JA. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. J Exp Med. 2006 Jul 10;203(7):1701-11. doi: 10.1084/jem.20060772. Epub 2006 Jul 3.
- Levine BL. T lymphocyte engineering ex vivo for cancer and infectious disease. Expert Opin Biol Ther. 2008 Apr;8(4):475-89. doi: 10.1517/14712598.8.4.475.
- Miao D, Yu L, Eisenbarth GS. Role of autoantibodies in type 1 diabetes. Front Biosci. 2007 Jan 1;12:1889-98. doi: 10.2741/2195.
- Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P, Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Oct 23;104(43):17040-5. doi: 10.1073/pnas.0705894104. Epub 2007 Oct 17.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
- Gitelman SE, Bluestone JA. Regulatory T cell therapy for type 1 diabetes: May the force be with you. J Autoimmun. 2016 Jul;71:78-87. doi: 10.1016/j.jaut.2016.03.011. Epub 2016 Apr 28.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 november 2010
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 december 2016
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 januari 2017
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
23 september 2010
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
27 september 2010
Eerst geplaatst (Schatting)
28 september 2010
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
11 juli 2018
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
12 juni 2018
Laatst geverifieerd
1 juni 2018
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- UCSFDC411AI
- JDRF4-2005-1168 (Ander subsidie-/financieringsnummer: JDRF)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .