CD4+CD127lo/-CD25+ 다클론 Treg를 사용한 T1DM 면역요법 (Treg)
2018년 6월 12일 업데이트: University of California, San Francisco
제1형 당뇨병 치료를 위한 CD4+CD127lo/-CD25+ 다클론 Treg 입양 면역요법의 1상 안전성 시험
이 시험에서 연구 중인 조사 요법인 조절 T 세포(Tregs)는 제1형 당뇨병에서 인슐린 생성 베타 세포의 추가 파괴를 안정화할 수 있는 희망을 제공합니다.
Treg는 면역 반응을 조절하는 기능을 하는 T 세포의 특화된 하위 집합입니다.
비만하지 않은 당뇨병 마우스에 대한 전임상 연구에서 Treg의 입양 전이가 당뇨병 진행을 늦출 수 있고 경우에 따라 새로운 발병 당뇨병을 역전시킬 수 있음이 입증되었습니다.
이 1상 연구의 주요 목적은 향후 효능 시험을 위한 용량 선택을 지원하기 위해 제1형 당뇨병(T1DM) 환자에서 선택되고 확장된 자가 다클론 Treg의 생체 외 정맥 주입의 안전성과 타당성을 평가하는 것입니다.
이 연구는 또한 베타 세포 기능에 대한 Treg의 효과뿐만 아니라 당뇨병 중증도의 다른 척도와 T1DM의 기저에 있는 자가 면역 반응을 평가하는 것을 목표로 합니다.
연구 개요
상세 설명
현재 제1형 당뇨병(T1DM) 환자의 인슐린 생성 능력을 보존하기 위한 승인된 의학적 치료법은 없으며 질병의 진행은 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다.
부적절한 혈당 조절은 신장 질환, 실명, 절단 및 신경 손상을 포함한 많은 장기적인 합병증을 초래합니다.
인슐린 요법과 그에 따른 포도당 조절의 발전에도 불구하고, 환자는 일생 동안 매일 피하로 인슐린을 주입하고, 식단과 혈당 수치를 모니터링하고, 평생 동안의 불확실성을 처리해야 합니다.
이 시험에서 연구 중인 조사 요법인 조절 T 세포(Tregs)는 당뇨병을 안정시킬 수 있는 희망을 제공합니다.
Treg는 면역 반응을 조절하는 기능을 하는 T 세포의 특화된 하위 집합입니다.
비만하지 않은 당뇨병 마우스에 대한 전임상 연구에서 Treg의 입양 전이가 당뇨병 진행을 늦출 수 있고 경우에 따라 새로운 발병 당뇨병을 역전시킬 수 있음이 입증되었습니다.
이 연구의 주요 목적은 T1DM 환자에서 Treg의 단일 정맥 주입의 안전성을 평가하는 것입니다.
이 연구는 또한 당뇨병 관리와 관련된 다른 결과뿐만 아니라 인슐린 생성 베타 세포 기능에 대한 Treg의 효과를 평가할 것입니다.
연구자들은 특정 T 세포 표면 마커(CD4, CD25 및 CD127)를 사용하여 환자 자신의 혈액에서 Treg를 분리할 것입니다.
그런 다음 이 세포 하위 집합은 자기 비드에 고정된 항 CD3 및 항 CD28과 인간 혈청 및 IL-2를 포함하는 성장 배지를 사용하여 공동 자극함으로써 실험실에서 확장됩니다.
14일 확장 후 항-CD3/항-CD28 비드가 제거되고 Treg가 농축되고 통합됩니다.
그런 다음 세포를 필요한 농도로 멸균 주입 용액에 재현탁하고 표준 말초 정맥 주사 라인을 통해 환자에게 다시 주입합니다.
피험자는 주입 후 가능한 부작용에 대해 임상 연구 센터에서 밤새 관찰됩니다.
총 14과목이 등록됩니다.
이 연구에는 각 코호트에 3명 또는 4명의 성인이 포함된 4개의 투약 코호트가 포함될 것입니다.
각 코호트는 점점 더 많은 양의 Treg를 받게 됩니다.
피험자는 Treg 요법의 안전성을 평가하기 위해 5년에 걸쳐 추적될 것입니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
16
단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
-
-
California
-
San Francisco, California, 미국, 94143
- University of California, San Francisco Medical Center
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, 미국, 06519
- Yale University
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
14년 (성인)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- >3 이내의 T1DM 진단 및
- 18세에서 45세 사이
- Epstein-Barr 항체에 대한 양성 테스트
다음 항체 중 하나 이상에 대한 양성 테스트:
- ICA512-항체
- ICA
- GAD65-항체
- 인슐린(인슐린 요법 시작 후 10일 이내에 평가한 경우)
- ZnT8
- MMTT 챌린지 동안 피크 C-펩티드 >0.1 pmol/ml(>0.3 ng/ml)
- 400ml 전혈 채취 및 연구 요법 주입을 지원하기 위한 적절한 정맥 접근
제외 기준:
- 헤모글로빈
- 말초 혈액에 존재하는 조절 T 세포
- HIV-1 또는 HIV-2 감염의 혈청학적 증거
- HBsAg 또는 순환하는 B형 간염 게놈에 의해 입증된 현재 B형 간염의 증거
- C형 간염 감염의 혈청학적 증거
- 감지 가능한 순환 EBV 또는 CMV 게놈 또는 활동성 감염
- 10mm 이상 경화로 정의되는 양성 PPD 피부 테스트
- 연구 시작 전 6개월 이내에 전신성 글루코코르티코이드 또는 기타 면역억제제 또는 생물학적 면역조절제의 만성 사용. 구체적으로, 연구 시작 전 6개월 이내에 7.5mg의 프레드니손(또는 등가물)으로 7일 이상 치료를 받은 피험자는 제외됩니다.
- 적절하게 치료된 기저 세포 암종을 제외한 악성 종양의 병력(피부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종 포함)
- 연구자의 의견에 따라 시험 참여를 배제해야 하는 모든 만성 질환 또는 이전 치료
- 임산부 또는 모유 수유 중인 여성, Treg 투여 후 2년 동안 신뢰할 수 있고 효과적인 형태의 피임법을 사용하지 않으려는 모든 여성 및 Treg 투여 후 3개월 동안 신뢰할 수 있고 효과적인 형태의 피임법을 사용하지 않으려는 모든 남성.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 다클론 조절 T 세포
제1형 당뇨병 환자는 연구자가 조절 T 세포(Treg)를 분리하고 주입을 통해 생체 외 확장된 인간 자가 다클론 조절 T 세포를 받게 됩니다.
|
연구자들은 항-CD3/항-CD28 코팅된 비드와 IL-2를 사용하여 실험실에서 Treg를 증식/확장할 것입니다.
그런 다음 Treg는 단일 주입으로 환자에게 다시 주입됩니다.
첫 번째 코호트는 0.05 x10^8 세포를 받습니다.
두 번째 코호트는 0.4 x10^8 세포를 받게 됩니다.
세 번째 코호트는 3.2 x10^8 세포를 받게 됩니다.
네 번째 코호트는 26 x10^8 세포를 받습니다.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
안전성 및 내약성의 척도로서의 부작용(AE)
기간: 평균 31개월 추적
|
AE의 수는 코호트 및 중증도로 보고된다.
|
평균 31개월 추적
|
|
중증 또는 생명을 위협하는 실험실 이상을 경험한 참가자 수
기간: 평균 31개월 추적
|
테스트된 실험실 측정에는 혈액학, 혈액 화학, 내분비 값, 자가 항체 및 안과 검사 결과가 포함됩니다. 심각하거나 생명을 위협하는 검사실 이상을 경험한 참가자의 총 수는 각 코호트에 대해 보고됩니다. 보고된 사건에는 고혈당증 및 저혈당증이 포함됩니다. |
평균 31개월 추적
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
곡선 아래 C-펩티드 영역의 기준선 대비 백분율 변화
기간: 기준선으로부터 26주 및 52주
|
2차 당뇨병 관련 결과 측정: 26주 및 52주에 혼합 식사 내성 테스트 동안 C-펩티드 반응은 곡선 아래 면적의 기준선으로부터의 변화로 보고되었습니다.
|
기준선으로부터 26주 및 52주
|
|
인슐린 사용
기간: 최대 104주
|
이차 당뇨병 관련 결과 측정에는 인슐린 사용이 포함됩니다.
|
최대 104주
|
|
헤모글로빈 A1c
기간: 최대 104주
|
이차 당뇨병 관련 결과 측정에는 헤모글로빈 A1c가 포함됩니다.
|
최대 104주
|
공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
협력자
수사관
- 수석 연구원: Kevan Herold, MD, Yale University
- 연구 의자: Stephen E Gitelman, MD, University of California, San Francisco
- 연구 책임자: Jeffrey Bluestone, PhD, University of California, San Francisco
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Chatenoud L, Bluestone JA. CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2007 Aug;7(8):622-32. doi: 10.1038/nri2134. Epub 2007 Jul 20.
- Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simoes BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1573-9. doi: 10.1001/jama.2009.470.
- Putnam AL, Brusko TM, Lee MR, Liu W, Szot GL, Ghosh T, Atkinson MA, Bluestone JA. Expansion of human regulatory T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Mar;58(3):652-62. doi: 10.2337/db08-1168. Epub 2008 Dec 15.
- Tang Q, Bluestone JA. Regulatory T-cell physiology and application to treat autoimmunity. Immunol Rev. 2006 Aug;212:217-37. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00421.x.
- Tang Q, Henriksen KJ, Bi M, Finger EB, Szot G, Ye J, Masteller EL, McDevitt H, Bonyhadi M, Bluestone JA. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. J Exp Med. 2004 Jun 7;199(11):1455-65. doi: 10.1084/jem.20040139.
- Rapoport AP, Stadtmauer EA, Aqui N, Vogl D, Chew A, Fang HB, Janofsky S, Yager K, Veloso E, Zheng Z, Milliron T, Westphal S, Cotte J, Huynh H, Cannon A, Yanovich S, Akpek G, Tan M, Virts K, Ruehle K, Harris C, Philip S, Vonderheide RH, Levine BL, June CH. Rapid immune recovery and graft-versus-host disease-like engraftment syndrome following adoptive transfer of Costimulated autologous T cells. Clin Cancer Res. 2009 Jul 1;15(13):4499-507. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0418. Epub 2009 Jun 9.
- Levine BL, Bernstein WB, Aronson NE, Schlienger K, Cotte J, Perfetto S, Humphries MJ, Ratto-Kim S, Birx DL, Steffens C, Landay A, Carroll RG, June CH. Adoptive transfer of costimulated CD4+ T cells induces expansion of peripheral T cells and decreased CCR5 expression in HIV infection. Nat Med. 2002 Jan;8(1):47-53. doi: 10.1038/nm0102-47.
- Saudek F, Havrdova T, Boucek P, Karasova L, Novota P, Skibova J. Polyclonal anti-T-cell therapy for type 1 diabetes mellitus of recent onset. Rev Diabet Stud. 2004 Summer;1(2):80-8. doi: 10.1900/RDS.2004.1.80. Epub 2004 Aug 10.
- Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, Gottlieb PA, Kapranov P, Gingeras TR, Fazekas de St Groth B, Clayberger C, Soper DM, Ziegler SF, Bluestone JA. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. J Exp Med. 2006 Jul 10;203(7):1701-11. doi: 10.1084/jem.20060772. Epub 2006 Jul 3.
- Levine BL. T lymphocyte engineering ex vivo for cancer and infectious disease. Expert Opin Biol Ther. 2008 Apr;8(4):475-89. doi: 10.1517/14712598.8.4.475.
- Miao D, Yu L, Eisenbarth GS. Role of autoantibodies in type 1 diabetes. Front Biosci. 2007 Jan 1;12:1889-98. doi: 10.2741/2195.
- Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P, Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Oct 23;104(43):17040-5. doi: 10.1073/pnas.0705894104. Epub 2007 Oct 17.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
- Gitelman SE, Bluestone JA. Regulatory T cell therapy for type 1 diabetes: May the force be with you. J Autoimmun. 2016 Jul;71:78-87. doi: 10.1016/j.jaut.2016.03.011. Epub 2016 Apr 28.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2010년 11월 1일
기본 완료 (실제)
2016년 12월 1일
연구 완료 (실제)
2017년 1월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2010년 9월 23일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2010년 9월 27일
처음 게시됨 (추정)
2010년 9월 28일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2018년 7월 11일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2018년 6월 12일
마지막으로 확인됨
2018년 6월 1일
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .