Asd患者における軽度の肺血管疾患に対するボセンタン。 (BOMPA)

1. 導入と理論的根拠

   1.1 医学的背景

   心房中隔欠損症 (ASD) は、すべての先天性心疾患の約 10% を占め、先天性心疾患の 3 番目に多い形態です。 ベルギーにおける先天性心疾患の発生率は 1% で、ASD は症例の 25% を占めています (先天性心疾患 UZ ルーベンのデータベースからのデータ)。 左心房と右心房の間の自由な連絡を特徴とし、二次口欠損（卵円窩の領域）の形をとる場合があります。一次口欠損（心房中隔の下部にあり、僧帽弁逆流に関連する）または洞静脈欠損（心房中隔上部にあり、1つまたは複数の肺静脈の異常なドレナージに関連する）

   心房中隔欠損症 (ASD) の患者は、最初は左から右へのシャントを示します。これにより、安静時および/または運動中に肺動脈圧が上昇する可能性があります。 しかし、Heath と Edwards によって最初に説明されたように、この持続的な肺血流の増加は、肺血管系の進行性病変も引き起こします。 初期の段階では、内側の肥大および/または内膜の増殖が見られ、欠損の閉鎖後に大部分は元に戻ります。 しかし、後期段階は不可逆的であり、肺動脈高血圧症 (PAH) の原因となります。 最終的に、この右心臓の容量と圧力の過負荷は、心不全および/または不整脈につながる可能性があります。 PVR が全身の抵抗を超えると、シャントが逆転し (右から左へのシャント)、全身の動脈飽和度低下 (および関連する結果: 多球症、高尿酸血症、腎機能の低下、異常な凝固) につながります: アイゼンメンガー症候群 (ES)。 閉塞性線維性病変が人生の後半に発生した場合、ASD の閉鎖はまだ実行可能ですが、肺動脈圧の完全な正常化にはつながらない場合があります。 さらに、40歳以降の閉鎖はより悪い結果と関連していることが示されています. 運動中の肺動脈圧の異常な上昇は、軽度の肺血管疾患を反映していることが示唆されています。 ただし、肺動脈圧は、心拍出量と肺血管抵抗の両方によって定義されます。 運動中、肺動脈圧と心拍出量の関係は、肺細動脈の自然な拡張性により、わずかに曲線になります。 自転車負荷心エコー検査を使用して、肺血管抵抗は、各段階での肺動脈圧と心拍出量の比率 (合計 PVR) として、または圧力流量プロットの線形回帰分析 (動的 PVR) を使用して推定できます。

   未修復の ASD 患者の予後は短縮されると考えられており、修復によって右心室 (RV) 不全、肺高血圧症、血栓塞栓症、心房不整脈を回避できます。 したがって、欠陥が早期に発見された場合、欠陥が臨床的に重要ではないと見なされない限り、ASDは通常小児期に閉鎖されます. 孤立した ASD のほとんどの患者は小児期には無症候性であるため、ASD は高齢になってから医師の診察を受けることがあります。

   ASD が修正された患者は、特に PAH が存在する場合、対照群の患者よりも予後が悪く、機能制限の可能性が 8 倍になります。 Euroheart の調査では、閉鎖性 ASD 患者の 12% に PAH が存在していました。 PAH は進行性疾患であるため、早期の診断と治療により、これらの患者の転帰が改善される可能性があります。

   ASD のレジストリから得られたデータの最初の分析では、経カテーテル閉鎖 ASD 患者では、mPAP が ASD 修復後の心房性不整脈の唯一の独立した予測因子であることが示されました。 さらに、私たちの最初の前向き研究では、負荷心エコー検査を使用して軽度の肺血管疾患の患者を特定することが可能であり、高齢で閉鎖したASD患者は運動中に肺血管抵抗を減らすことができず、結果として肺血管抵抗が高くなることを示しました対照群と比較したときのピーク運動。 これは、健康なコントロールと比較した場合、より急な圧力流量プロットに反映されました。 エンドセリンは、特に運動中に血管運動の緊張に影響を与えることが示されています。 さらに、Faoro ら は、低酸素時の圧力 - 流量プロットで評価されるように、ボセンタンが肺血管抵抗を減少させることを示しました。 したがって、この研究は、高齢の ASD 患者集団における運動中の総肺血管抵抗に対する二重エンドセリン受容体拮抗薬の効果を評価するために設計されました。

   1.2 薬物プロファイル

   作用機序

   ボセンタンは、エンドセリン A および B (ET-A および ET-B) 受容体の両方に親和性を持つデュアル エンドセリン受容体アンタゴニスト (ERA) です。 ボセンタンは、肺と全身の血管抵抗の両方を低下させ、心拍数を増加させることなく心拍出量を増加させます。

   神経ホルモン エンドセリン-1 (ET-1) は、既知の最も強力な血管収縮剤の 1 つであり、線維症、細胞増殖、心肥大、およびリモデリングも促進し、炎症誘発性です。 これらの効果は、内皮細胞および血管平滑筋細胞にあるET-AおよびET-B受容体にエンドセリンが結合することによって媒介されます。 組織および血漿中のET-1濃度は、肺動脈性高血圧症、強皮症、急性および慢性心不全、心筋虚血、全身性高血圧およびアテローム性動脈硬化症を含むいくつかの心血管疾患および結合組織疾患で増加しており、これらにおけるET-1の病原的役割を示唆している.病気。 肺動脈高血圧症および心不全では、エンドセリン受容体拮抗作用がない場合、ET-1 濃度の上昇はこれらの疾患の重症度および予後と強く相関しています。

   ボセンタンは、ET-1 および他の ET ペプチドの ET-A および ET-B 受容体への結合と競合し、ET-B 受容体 (Ki = 38-730 nM)。 ボセンタンは ET 受容体に特異的に拮抗し、他の受容体には結合しません。

   1.3 調査実施の根拠

   ASDは簡単に修正できる欠陥のように見えますが、修復されたASDの患者は、特にPAHの存在下では、対照群の患者よりも予後が悪く、機能制限の可能性が8倍高くなります. Euroheart の調査では、閉鎖性 ASD 患者の 12% に PAH が存在していました。 ASDの修復後に軽度から中等度の肺血管疾患を特定のPAH治療で治療して、運動能力にプラスの効果をもたらし、さらには結果の結果でさえも評価する必要があるかどうかはまだ評価する必要があります.

   セクション 1.1 で概説したように、研究者は自転車運動心エコー検査を使用して、軽度の肺血管疾患の患者を特定することができました。 40 歳以降に ASD を修復した患者は、健常対照者と比較して PVR が高いように見えました。 さらに、年配の患者では、診断時のmPAPが高いほど、遅発性心房性不整脈の発生の独立した予測因子でした。

   したがって、本研究では、動的PVRを代理エンドポイントとして使用して、修復されたASDおよびWHO FC IIの軽度の肺血管疾患を有する患者の自転車負荷心エコー検査で測定されたように、ボセンタンがPVRに有益な効果をもたらすかどうかを調査します。

   1.3.1 用量と薬量

   治療は、1 日 2 回 62.5 mg の用量で 4 週間開始し、その後、1 日 2 回の維持用量である 125 mg に 12 週間増量します。

   高齢患者の投与量: 65 歳以上の患者では、投与量の調整は必要ありません。

2. 研究の目的

   主な有効性の目的は、ASD の外科的または介入的閉鎖後の WHO 機能クラス II の軽度から中等度の PAH 患者におけるデュアル アクティブ エンドセリン受容体アンタゴニストであるボセンタンの有効性を評価することです。

3. 研究デザイン

これは、ASD 修復後の軽度の肺血管疾患である WHO FC II の患者におけるデュアル アクティブ エンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンの有効性を評価するための、前向き、一中心性、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パイロット研究です。

4 統計的手法とサンプルサイズの決定

この研究の帰無仮説は、特定の PAH 治療を受けている患者では PVR の変化が観察されないというものです。 この試験は、外科的または経カテーテル閉鎖ASD患者の自転車運動心エコー検査によって評価されるように、PVRを低下させるボセンタンの有効性を実証することを目的としています。

5 ランダム化

患者は、各治療群への割り当て確率が等しい治療群に無作為に割り当てられます (割り当て比 1:1)。 無作為化スケジュールは、検証済みのソフトウェアを使用して生成されます。 最終的なデータベースがロックされるまで、研究者は無作為化のスケジュールを知らされません。 無作為化スケジュールは、緊急時に必要な場合にのみ検討されます。 そのような中断は、明確に文書化する必要があります。

6 サンプルサイズの計算

研究デザインはパイロット試験と見なされるため、将来のサンプルサイズの計算を可能にするために、両方の治療アームの平均と標準偏差を定義することを主な目的としています。