Bosentan für leichte pulmonale Gefäßerkrankungen bei Asd-Patienten. (BOMPA)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

   1.1 MEDIZINISCHER HINTERGRUND

   Der Vorhofseptumdefekt (ASD) macht etwa 10 % aller angeborenen Herzfehler aus und ist die dritthäufigste Form angeborener Herzfehler. Die Inzidenz angeborener Herzfehler in Belgien beträgt 1 %, wobei ASD 25 % der Fälle ausmacht (Daten aus der Datenbank für angeborene Herzfehler UZ Leuven.) Gekennzeichnet durch eine freie Verbindung zwischen linkem und rechtem Vorhof, kann es sich um einen Ostium-secundum-Defekt (im Bereich der Fossa ovalis) handeln; ein Ostium-primum-Defekt (im unteren Teil des Vorhofseptums und verbunden mit Mitralinsuffizienz) oder ein Sinus-venosus-Defekt (im oberen Vorhofseptum und verbunden mit einem anomalen Abfluss einer oder mehrerer Lungenvenen)

   Patienten mit Vorhofseptumdefekt (ASD) weisen anfänglich einen Links-Rechts-Shunt auf, der in Ruhe und/oder unter Belastung zu erhöhten Pulmonalarteriendrücken führen kann. Dieser anhaltend erhöhte pulmonale Blutfluss verursacht jedoch auch fortschreitende Läsionen des pulmonalen Gefäßsystems, wie zuerst von Heath und Edwards beschrieben. Die früheren Stadien weisen eine mediale Hypertrophie und/oder Intimaproliferation auf und sind nach Verschluss des Defekts weitgehend reversibel. Spätere Stadien sind jedoch irreversibel: der Ursprung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Schließlich kann diese Volumen- und Drucküberlastung des rechten Herzens zu Herzversagen und/oder Arrhythmien führen. Wenn der PVR den systemischen Widerstand übersteigt, wird der Shunt umgekehrt (Rechts-Links-Shunt), was zu einer systemischen arteriellen Entsättigung führt (und die damit verbundenen Folgen: Polyglobulie, Hyperurikämie, verminderte Nierenfunktion und abnormale Gerinnung): das Eisenmenger-Syndrom (ES). Wenn sich später im Leben okklusive fibrotische Läsionen entwickelt haben, führt der Verschluss des ASD, obwohl er immer noch möglich ist, möglicherweise nicht zu einer vollständigen Normalisierung des Pulmonalarteriendrucks. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass das Schließen nach dem 40. Lebensjahr mit einem schlechteren Ergebnis verbunden ist. Es wurde vermutet, dass ein abnormaler Anstieg des Lungenarteriendrucks während des Trainings eine leichte Lungengefäßerkrankung widerspiegelt. Der Lungenarteriendruck wird jedoch sowohl durch das Herzzeitvolumen als auch durch den pulmonalen Gefäßwiderstand definiert. Während des Trainings ist die Beziehung zwischen Pulmonalarteriendruck und Herzleistung aufgrund einer natürlichen Dehnbarkeit der Pulmonalarteriolen leicht krummlinig. Mittels Fahrrad-Stress-Echokardiographie kann der pulmonalvaskuläre Widerstand entweder als Quotient aus Pulmonalarteriendruck und Herzzeitvolumen in jedem Stadium (Gesamt-PVR) oder durch Verwendung einer linearen Regressionsanalyse der Druck-Fluss-Diagramme (dynamische PVR) geschätzt werden.

   Es wird angenommen, dass die Prognose von Patienten mit nicht reparierten ASDs verkürzt ist und die Reparatur rechtsventrikuläres (RV) Versagen, pulmonale Hypertonie, thromboembolische Ereignisse und Vorhofrhythmusstörungen vermeiden kann. Wenn also der Defekt früh entdeckt wird, wird ein ASD normalerweise in der Kindheit geschlossen, es sei denn, der Defekt wird als nicht klinisch signifikant angesehen. Da die meisten Patienten mit einem isolierten ASD in der Kindheit asymptomatisch sind, kommt es manchmal vor, dass ein ASD erst in höherem Alter medizinisch behandelt wird.

   Patienten mit korrigiertem ASD haben eine schlechtere Prognose als Patienten in einer Kontrollgruppe, insbesondere bei Vorliegen einer PAH, was zu einer achtfach erhöhten Wahrscheinlichkeit von Funktionseinschränkungen führt. In der Euroheart-Umfrage war PAH bei 12 % der Patienten mit geschlossenem ASD vorhanden. Da PAH eine fortschreitende Krankheit ist, kann eine frühzeitige Diagnose und Behandlung das Ergebnis bei diesen Patienten verbessern.

   Eine erste Analyse von Daten aus dem ASD-Register zeigte, dass mPAP bei ASD-Patienten mit Transkatheterverschluss der einzige unabhängige Prädiktor für atriale Arrhythmie nach ASD-Reparatur war. Darüber hinaus hat unsere erste prospektive Studie gezeigt, dass es möglich ist, Patienten mit leichter pulmonaler Gefäßerkrankung mittels Stress-Echokardiographie zu identifizieren, und dass Patienten mit einem im späteren Alter geschlossenen ASD nicht in der Lage waren, den pulmonalen Gefäßwiderstand während des Trainings zu verringern, was zu einem höheren pulmonalen Gefäßwiderstand bei führte Spitzenbelastung im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Dies spiegelte sich in einem steileren Druck-Fluss-Plot im Vergleich zu gesunden Kontrollen wider. Es hat sich gezeigt, dass Endothelin den vasomotorischen Tonus beeinflusst, insbesondere während des Trainings. Darüber hinaus zeigten Faoro et al., dass Bosentan den pulmonalen Gefäßwiderstand senkte, wie anhand von Druck-Fluss-Diagrammen während Hypoxie festgestellt wurde. Daher wurde diese Studie entwickelt, um die Wirkung eines dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten auf den gesamten pulmonalen Gefäßwiderstand während des Trainings bei einer älteren ASD-Patientenpopulation zu bewerten.

   1.2 ARZNEIMITTELPROFIL

   Wirkmechanismus

   Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit Affinität zu Endothelin-A- und -B-Rezeptoren (ET-A und ET-B). Bosentan senkt sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, was zu einem erhöhten Herzzeitvolumen führt, ohne die Herzfrequenz zu erhöhen.

   Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) ist einer der potentesten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Umbau fördern und ist entzündungsfördernd. Diese Wirkungen werden durch Endothelinbindung an ET-A- und ET-B-Rezeptoren vermittelt, die sich im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen befinden. ET-1-Konzentrationen in Geweben und Plasma sind bei mehreren kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschließlich pulmonaler arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, myokardialer Ischämie, systemischer Hypertonie und Atherosklerose, was auf eine pathogene Rolle von ET-1 bei diesen hindeutet Krankheiten. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen in Abwesenheit eines Endothelinrezeptorantagonismus stark mit der Schwere und Prognose dieser Erkrankungen korreliert.

   Bosentan konkurriert mit der Bindung von ET-1 und anderen ET-Peptiden sowohl an ET-A- als auch an ET-B-Rezeptoren, mit einer etwas höheren Affinität für ET-A-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als für ET-B-Rezeptoren (Ki = 38-730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.

   1.3 BEGRÜNDUNG FÜR DIE DURCHFÜHRUNG DER STUDIE

   Obwohl ein ASD ein leicht korrigierbarer Defekt zu sein scheint, haben Patienten mit einem reparierten ASD eine schlechtere Prognose als Patienten in einer Kontrollgruppe, insbesondere bei Vorhandensein von PAH, was zu einer achtfach erhöhten Wahrscheinlichkeit von Funktionseinschränkungen führt. In der Euroheart-Umfrage war PAH bei 12 % der Patienten mit geschlossenem ASD vorhanden. Ob es sinnvoll ist, eine leichte bis mittelschwere Lungengefäßerkrankung nach der Reparatur eines ASD mit einer spezifischen PAH-Behandlung zu behandeln, um einen positiven Effekt auf die körperliche Leistungsfähigkeit und sogar auf das Outcome zu haben, muss noch evaluiert werden.

   Wie in Abschnitt 1.1 beschrieben, waren die Prüfärzte in der Lage, Patienten mit leichter pulmonaler Gefäßerkrankung mithilfe der Fahrrad-Echokardiographie zu identifizieren. Patienten mit einem nach dem 40. Lebensjahr reparierten ASD schienen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen einen höheren PVR aufzuweisen. Darüber hinaus war bei älteren Patienten ein höherer mPAP zum Zeitpunkt der Diagnose ein unabhängiger Prädiktor für das Auftreten von späten atrialen Arrhythmien.

   Daher wird die vorliegende Studie untersuchen, ob Bosentan eine positive Wirkung auf die PVR hat, gemessen mit Fahrrad-Stress-Echokardiographie bei Patienten mit reparierter ASS und leichter Lungengefäßerkrankung gemäß WHO FC II, wobei die dynamische PVR als Surrogat-Endpunkt verwendet wird.

   1.3.1 DOSIERUNG UND POSOLOGIE

   Die Behandlung wird mit einer Dosis von 62,5 mg zweimal täglich für 4 Wochen begonnen und dann auf die Erhaltungsdosis von 125 mg zweimal täglich für 12 Wochen erhöht.

   Dosierung bei älteren Patienten: Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

2. LERNZIELE

   Das primäre Wirksamkeitsziel ist die Beurteilung der Wirksamkeit des dualen aktiven Endothelinrezeptor-Antagonisten Bosentan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer PAH der WHO-Funktionsklasse II nach chirurgischem oder interventionellem Verschluss eines ASS.

3. STUDIENDESIGN

Dies ist eine prospektive, monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie zur Bewertung der Wirksamkeit des dualen aktiven Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan bei Patienten mit WHO FC II, leichter Lungengefäßerkrankung nach ASS-Reparatur.

4 STATISTISCHE METHODEN UND BESTIMMUNG DES PROBENUMFANGS

Die Nullhypothese der Studie ist, dass bei Patienten, die eine spezifische PAH-Behandlung erhalten, keine Veränderung des PVR beobachtet wird. Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit von Bosentan zur Senkung des PVR nachzuweisen, wie durch Fahrrad-Übungs-Echokardiographie bei Patienten mit chirurgisch oder per Transkatheter verschlossenem ASD festgestellt wurde.

5 RANDOMISIERUNG

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip Behandlungsgruppen mit gleicher Wahrscheinlichkeit der Zuordnung zu jedem Behandlungsarm zugeordnet (Zuteilungsverhältnis 1:1). Der Randomisierungsplan wird mit validierter Software erstellt. Die Ermittler bleiben gegenüber dem Randomisierungsplan blind, bis die endgültige Datenbank gesperrt ist. Der Randomisierungsplan wird nur im Notfall überprüft. Jede solche Unterbrechung sollte klar dokumentiert werden.

6 BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE

Da das Studiendesign als Pilotstudie betrachtet wird, zielt es in erster Linie darauf ab, Mittelwerte und Standardabweichungen in beiden Behandlungsarmen zu definieren, um zukünftige Berechnungen der Stichprobengröße zu ermöglichen.