Asd 환자의 경증 폐혈관 질환에 대한 Bosentan (BOMPA)

1. 서론 및 이론적 근거

   1.1 의학적 배경

   심방 중격 결손(ASD)은 모든 선천성 심장 질환의 약 10%를 차지하며 선천성 심장 결손의 세 번째로 흔한 형태입니다. 벨기에의 선천성 심장병 발병률은 1%이며, ASD가 25%를 차지합니다(UZ Leuven 선천성 심장병 데이터베이스 데이터). 좌심방과 우심방 사이의 자유로운 소통을 특징으로 하며, 난소공(ostium secundum) 결손(난소와 영역)의 형태를 띨 수 있습니다. ostium primum 결손(심방 중격의 하부에 있으며 승모판 역류와 관련됨) 또는 정맥동 결손(상부 심방 중격에 있고 하나 이상의 폐정맥의 비정상적인 배액과 관련됨)

   심방 중격 결손(ASD)이 있는 환자는 초기에 왼쪽에서 오른쪽 단락으로 나타나며, 이는 휴식 및/또는 운동 중에 상승된 폐동맥 압력을 유발할 수 있습니다. 그러나 이 지속적으로 증가된 폐 혈류는 또한 Heath와 Edwards가 처음 설명한 것처럼 폐 혈관계의 진행성 병변을 유발합니다. 초기 단계는 내측 비대 및/또는 내막 증식이 나타나며 결함이 닫힌 후 대부분 가역적입니다. 그러나 후기 단계는 비가역적입니다: 폐동맥 고혈압(PAH)의 기원. 결국 오른쪽 심장의 부피와 압력 과부하는 심부전 및/또는 부정맥으로 이어질 수 있습니다. PVR이 전신 저항을 초과하면 단락이 역전되어(오른쪽에서 왼쪽 단락) 전신 동맥 불포화(및 관련 결과: 다구증, 고요산혈증, 신장 기능 감소 및 비정상 응고): Eisenmenger 증후군(ES)이 발생합니다. 폐색성 섬유성 병변이 삶의 후반기에 발생했을 때 ASD의 폐쇄는 여전히 가능하지만 폐동맥압의 완전한 정상화를 초래하지 않을 수 있습니다. 또한 40세 이후 폐쇄는 더 나쁜 결과와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 운동 중 폐동맥압의 비정상적 증가는 가벼운 폐혈관 질환을 반영하는 것으로 제안되었습니다. 그러나 폐동맥압은 심박출량과 폐혈관 저항 모두에 의해 정의됩니다. 운동 중, 폐동맥압과 심박출량 사이의 관계는 폐동맥의 자연스러운 확장성으로 인해 약간 곡선을 이룹니다. 자전거 스트레스 심초음파를 사용하여 폐혈관 저항은 각 단계에서 폐동맥압과 심박출량의 비율(총 PVR) 또는 압력 흐름 플롯(동적 PVR)의 선형 회귀 분석을 사용하여 추정할 수 있습니다.

   수리되지 않은 ASD 환자의 예후는 단축되는 것으로 생각되며 수리는 우심실(RV) 부전, 폐고혈압, 혈전 색전증 사건 및 심방 부정맥을 피할 수 있습니다. 따라서 결함이 조기에 발견되면 결함이 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주되지 않는 한 ASD는 일반적으로 어린 시절에 닫힙니다. 때때로 고립된 ASD를 가진 대부분의 환자는 어린 시절에 무증상이기 때문에 ASD는 나이가 들면서 치료를 받게 됩니다.

   ASD가 교정된 환자는 특히 PAH가 있는 경우 대조군 환자보다 예후가 좋지 않아 기능 제한 가능성이 8배 증가합니다. Euroheart 조사에서 PAH는 닫힌 ASD가 있는 환자의 12%에 나타났습니다. PAH는 진행성 질환이므로 조기 진단 및 치료가 이러한 환자의 결과를 향상시킬 수 있습니다.

   ASD 레지스트리에서 얻은 데이터의 첫 번째 분석은 경피 폐쇄 ASD 환자에서 mPAP가 ASD 수리 후 심방 부정맥의 유일한 독립적인 예측 인자임을 보여주었습니다. 또한, 우리의 첫 번째 전향적 연구는 스트레스 심장초음파를 사용하여 경미한 폐혈관 질환을 가진 환자를 식별할 수 있고, ASD가 후기에 폐쇄된 환자는 운동 중에 폐혈관 저항을 감소시킬 수 없었기 때문에, 대조군과 비교할 때 최대 운동. 이것은 건강한 대조군과 비교할 때 더 가파른 압력 흐름 플롯에 반영되었습니다. 엔도텔린은 특히 운동 중에 혈관운동 긴장도에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 더욱이, Faoro 등은 저산소 상태에서 압력-흐름 도표로 평가할 때 bosentan이 폐혈관 저항을 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 따라서 이 연구는 노인 ASD 환자 집단에서 운동 중 전체 폐혈관 저항에 대한 이중 엔도텔린 수용체 길항제의 효과를 평가하기 위해 설계되었습니다.

   1.2 약물 프로필

   행동의 메커니즘

   Bosentan은 엔도텔린 A 및 B(ET-A 및 ET-B) 수용체 모두에 대해 친화성을 갖는 이중 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)입니다. Bosentan은 폐 및 전신 혈관 저항을 모두 감소시켜 심박수를 증가시키지 않고 심박출량을 증가시킵니다.

   신경 호르몬 엔도텔린-1(ET-1)은 알려진 가장 강력한 혈관 수축제 중 하나이며 또한 섬유증, 세포 증식, 심장 비대 및 리모델링을 촉진할 수 있으며 전염증성입니다. 이러한 효과는 내피 및 혈관 평활근 세포에 위치한 ET-A 및 ET-B 수용체에 결합하는 엔도텔린에 의해 매개됩니다. 조직 및 혈장의 ET-1 농도는 폐동맥 고혈압, 경피증, 급성 및 만성 심부전, 심근 허혈, 전신성 고혈압 및 죽상 동맥 경화증을 포함한 여러 심혈관 질환 및 결합 조직 질환에서 증가하며, 이는 이들에서 ET-1의 병원성 역할을 시사합니다. 질병. 폐동맥 고혈압 및 심부전에서 엔도텔린 수용체 길항작용이 없는 경우 상승된 ET-1 농도는 이러한 질병의 중증도 및 예후와 밀접한 관련이 있습니다.

   Bosentan은 ET-1 및 기타 ET 펩티드가 ET-A 및 ET-B 수용체 모두에 결합하는 것과 경쟁하며, ET-B 수용체(Ki = 38-730nM). Bosentan은 특히 ET 수용체를 길항하고 다른 수용체에 결합하지 않습니다.

   1.3 연구 수행 근거

   ASD는 쉽게 고칠 수 있는 결함으로 보이지만 수리된 ASD 환자는 특히 기능 제한 가능성이 8배 증가하는 PAH가 있는 경우 대조군의 환자보다 예후가 좋지 않습니다. Euroheart 조사에서 PAH는 닫힌 ASD가 있는 환자의 12%에 나타났습니다. 운동 능력과 결과 결과에 긍정적인 영향을 미치기 위해 특정 PAH 치료로 ASD를 복구한 후 경증에서 중등도의 폐혈관 질환을 치료하는 것이 유용한지 여부는 여전히 평가되어야 합니다.

   섹션 1.1에 요약된 바와 같이 조사자들은 자전거 운동 심초음파를 사용하여 경미한 폐혈관 질환이 있는 환자를 식별할 수 있었습니다. 40세 이후 수리된 ASD 환자는 건강한 대조군에 비해 PVR이 더 높은 것으로 나타났습니다. 더욱이, 고령 환자에서 진단 시 더 높은 mPAP는 후기 심방 부정맥의 발생에 대한 독립적인 예측인자였습니다.

   따라서 본 연구에서는 대리 종점으로 동적 PVR을 사용하여 복구된 ASD 및 WHO FC II 경증 폐혈관 질환이 있는 환자에서 자전거 스트레스 심초음파로 측정했을 때 bosentan이 PVR에 유익한 효과가 있는지 조사할 것입니다.

   1.3.1 용량 및 포솔로지

   치료는 4주 동안 62.5mg 1일 2회 용량으로 시작하여 12주 동안 125mg 1일 2회 유지 용량으로 증량합니다.

   고령자에 대한 투여량: 65세 이상의 환자에 대한 투여량 조절은 필요하지 않습니다.

2. 연구 목적

   1차 효능 목표는 ASD의 외과적 또는 중재적 폐쇄 후 WHO 기능적 클래스 II 경증에서 중등도의 PAH 환자에서 이중 활성 엔도텔린 수용체 길항제 보센탄의 효능을 평가하는 것입니다.

3. 연구 설계

이것은 ASD 복구 후 경미한 폐혈관 질환인 WHO FC II 환자에서 이중 활성 엔도텔린 수용체 길항제 보센탄의 효능을 평가하기 위한 전향적, 단일 중심, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 파일럿 연구입니다.

4 통계적 방법 및 샘플 크기 결정

연구의 귀무 가설은 특정 PAH 치료를 받는 환자에서 PVR의 변화가 관찰되지 않는다는 것입니다. 이 시험은 외과적 또는 경피적 폐쇄 ASD가 있는 환자에서 자전거 운동 심초음파로 평가할 때 PVR을 낮추기 위한 bosentan의 효능을 입증하는 것을 목표로 합니다.

5 무작위화

환자는 각 치료 부문에 할당될 확률이 동일한 치료 그룹에 무작위로 할당됩니다(할당 비율 1:1). 무작위화 일정은 검증된 소프트웨어를 사용하여 생성됩니다. 조사관은 최종 데이터베이스가 잠긴 후까지 무작위배정 일정을 알지 못합니다. 무작위 배정 일정은 응급 상황에서 필요한 경우에만 검토됩니다. 이러한 중단은 명확하게 문서화해야 합니다.

6 샘플 크기 계산

연구 설계는 파일럿 시험으로 간주되므로 주로 향후 표본 크기 계산을 허용하기 위해 두 치료 부문의 평균 및 표준 편차를 정의하는 것을 목표로 합니다.