Bosentaani Asd-potilaiden lieviin keuhkoverisuonisairauksiin. (BOMPA)

1. JOHDANTO JA PERUSTELUT

   1.1 Lääketieteen TAUSTAA

   Eteisen väliseinän vajaatoiminta (ASD) edustaa noin 10 % kaikista synnynnäisistä sydänsairauksista ja on kolmanneksi yleisin synnynnäisen sydänvian muoto. Synnynnäisten sydänsairauksien ilmaantuvuus Belgiassa on 1 %, ja ASD on 25 % tapauksista (Tiedot synnynnäisten sydänsairauksien tietokannasta UZ Leuven.) Vasemman ja oikean eteisen välinen vapaa kommunikointi on ominaista, ja se voi ilmetä ostium secundum -vian muodossa (fossa ovalisin alueella); ostium primum -vika (eteisseptumin alaosassa ja liittyy mitraalisen regurgitaatioon) tai poskiontelolaskimovaurio (eteisen väliseinän yläosassa ja liittyy yhden tai useamman keuhkolaskimon epänormaaliin valumiseen)

   Potilailla, joilla on eteisen väliseinän vajaatoiminta (ASD), esiintyy aluksi vasemmalta oikealle suuntautuva shuntti, joka voi aiheuttaa kohonneita keuhkovaltimon paineita levossa ja/tai harjoituksen aikana. Tämä jatkuvasti kohonnut keuhkojen verenvirtaus aiheuttaa kuitenkin myös progressiivisia vaurioita keuhkoverisuonistoon, kuten Heath ja Edwards ovat ensin kuvanneet. Varhaisemmissa vaiheissa esiintyy mediaalista hypertrofiaa ja/tai sisäkalvon proliferaatiota, ja ne ovat suurelta osin palautuvia vaurion sulkemisen jälkeen. Myöhemmät vaiheet ovat kuitenkin palautumattomia: keuhkoverenpainetaudin (PAH) alkuperä. Lopulta tämä oikean sydämen tilavuuden ja paineen ylikuormitus voi johtaa sydämen vajaatoimintaan ja/tai rytmihäiriöihin. Koska PVR ylittää systeemisen resistenssin, shuntti käännetään (oikealta vasemmalle -shuntti), mikä johtaa systeemiseen valtimon desaturaatioon (ja siihen liittyviin seurauksiin: polyglobuliaan, hyperurikemiaan, munuaisten vajaatoimintaan ja epänormaaliin hyytymiseen): Eisenmengerin oireyhtymä (ES). Kun okklusiivisia fibroottisia vaurioita on kehittynyt myöhemmällä iällä, ASD:n sulkeminen, vaikka se on edelleen mahdollista, ei välttämättä johda keuhkovaltimon paineiden täydelliseen normalisoitumiseen. Lisäksi on osoitettu, että sulkeminen 40 vuoden iän jälkeen liittyy huonompaan lopputulokseen. On ehdotettu, että keuhkovaltimon paineen epänormaali nousu harjoituksen aikana heijastaa lievää keuhkoverisuonitautia. Kuitenkin keuhkovaltimon paineet määritellään sekä sydämen minuuttitilavuuden että keuhkoverisuonivastuksen perusteella. Harjoituksen aikana keuhkovaltimon paineen ja sydämen minuuttitilavuuden välinen suhde on hieman kaareva keuhkovaltimoiden luonnollisen venymisen vuoksi. Polkupyörän stressin kaikukardiografiaa käyttämällä keuhkojen verisuonten vastus voidaan arvioida joko keuhkovaltimon paineen ja sydämen minuuttitilavuuden suhteena kussakin vaiheessa (kokonais-PVR) tai käyttämällä paine-virtauskäyrien lineaarista regressioanalyysiä (dynaaminen PVR).

   Potilaiden, joilla on korjaamattomia ASD-sairauksia, ennusteen uskotaan lyhentyneen ja korjaamalla voidaan välttää oikean kammion vajaatoiminta, keuhkoverenpainetauti, tromboemboliset tapahtumat ja eteisrytmiat. Joten kun vika havaitaan varhain, ASD yleensä sulkeutuu lapsuudessa, ellei vikaa pidetä kliinisesti merkittävänä. Joskus, koska useimmat potilaat, joilla on eristetty ASD, ovat oireettomia lapsuudessa, ASD tulee lääkärin hoitoon vanhemmalla iällä.

   Potilailla, joilla on korjattu ASD, on huonompi ennuste kuin vertailuryhmän potilailla, erityisesti PAH:n läsnä ollessa, mikä lisää kahdeksankertaisen todennäköisyyden toiminnallisille rajoituksille. Euroheart-tutkimuksessa PAH oli läsnä 12 %:lla potilaista, joilla oli suljettu ASD. Koska PAH on etenevä sairaus, varhainen diagnoosi ja hoito voivat parantaa näiden potilaiden tuloksia.

   Ensimmäinen ASD-rekisteristä saatujen tietojen analyysi osoitti, että katetrisuljetuilla ASD-potilailla mPAP oli ainoa riippumaton eteisen rytmihäiriön ennustaja ASD:n korjauksen jälkeen. Lisäksi ensimmäinen prospektiivinen tutkimuksemme osoitti, että lievää keuhkoverisuonisairautta sairastavat potilaat on mahdollista tunnistaa stressiekokardiografian avulla ja että potilaat, joilla on myöhemmässä iässä sulkeutunut ASD, eivät pystyneet vähentämään keuhkojen verisuonivastusta harjoituksen aikana, mikä johti korkeampaan keuhkoverisuonivastukseen huippukuormitus verrattuna kontrolliryhmään. Tämä näkyi jyrkemmässä paine-virtauskäyrässä verrattuna terveisiin kontrolleihin. Endoteliinin on osoitettu vaikuttavan vasomotoriseen sävyyn, erityisesti harjoituksen aikana. Lisäksi Faoro ym. osoittivat, että bosentaani vähensi keuhkojen verisuonten vastusta mitattuna paine-virtauskaavioilla hypoksian aikana. Siksi tämä tutkimus suunniteltiin arvioimaan kaksoisendoteliinireseptorin antagonistin vaikutusta keuhkojen verisuonten kokonaisresistanssiin harjoituksen aikana vanhemmalla ASD-potilaspopulaatiolla.

   1.2 LÄÄKEPROFIILI

   Toimintamekanismi

   Bosentaani on kaksoisendoteliinireseptorin antagonisti (ERA), jolla on affiniteetti sekä endoteliini A- että B-reseptoreihin (ET-A ja ET-B). Bosentaani vähentää sekä keuhkojen että systeemistä verisuonivastusta, mikä lisää sydämen minuuttitilavuutta ilman sykettä.

   Neurohormoni endoteliini-1 (ET-1) on yksi tehokkaimmista tunnetuista verisuonia supistavista aineista, ja se voi myös edistää fibroosia, solujen lisääntymistä, sydämen hypertrofiaa ja uudelleenmuodostumista, ja se on tulehdusta edistävä. Näitä vaikutuksia välittää endoteliinin sitoutuminen ET-A- ja ET-B-reseptoreihin, jotka sijaitsevat endoteelissä ja verisuonten sileissä lihassoluissa. ET-1-pitoisuudet kudoksissa ja plasmassa lisääntyvät useissa sydän- ja verisuonisairauksissa ja sidekudossairauksissa, mukaan lukien keuhkoverenpainetauti, skleroderma, akuutti ja krooninen sydämen vajaatoiminta, sydänlihasiskemia, systeeminen verenpainetauti ja ateroskleroosi, mikä viittaa ET-1:n patogeeniseen rooliin näissä sairaudet. Keuhkoverenpainetaudissa ja sydämen vajaatoiminnassa endoteliinireseptoriantagonismin puuttuessa kohonneet ET-1-pitoisuudet korreloivat voimakkaasti näiden sairauksien vaikeusasteen ja ennusteen kanssa.

   Bosentaani kilpailee ET-1:n ja muiden ET-peptidien sitoutumisen kanssa sekä ET-A- että ET-B-reseptoreihin, ja sillä on hieman korkeampi affiniteetti ET-A-reseptoreihin (Ki = 4,1-43 nM) kuin ET-B-reseptoreihin (Ki) = 38 - 730 nM). Bosentaani antagonisoi spesifisesti ET-reseptoreita eikä sitoudu muihin reseptoreihin.

   1.3 PERUSTELUT TUTKIMUKSEN SUORITTAMISEEN

   Vaikka ASD vaikuttaa helposti korjattavalta vialta, potilailla, joilla on korjattu ASD, on huonompi ennuste kuin kontrolliryhmän potilailla, erityisesti PAH:n läsnä ollessa, mikä lisää kahdeksankertaisen todennäköisyyden toiminnallisille rajoituksille. Euroheart-tutkimuksessa PAH oli läsnä 12 %:lla potilaista, joilla oli suljettu ASD. Vielä on arvioitava, onko hyödyllistä hoitaa lievää tai kohtalaista keuhkoverisuonisairautta ASD:n korjauksen jälkeen erityisellä PAH-hoidolla, jotta sillä olisi positiivinen vaikutus harjoituskykyyn ja jopa lopputulokseen.

   Kuten kohdassa 1.1 on kuvattu, tutkijat pystyivät tunnistamaan potilaat, joilla oli lievä keuhkoverisuonisairaus polkupyöräharjoituskaikukardiografialla. Potilailla, joilla ASD korjaantui 40 vuoden iän jälkeen, PVR näytti olevan korkeampi verrattuna terveisiin kontrolleihin. Lisäksi iäkkäillä potilailla korkeampi mPAP diagnoosin yhteydessä oli itsenäinen ennustaja myöhäisten eteisrytmioiden esiintymiselle.

   Siksi tässä tutkimuksessa tutkitaan, onko bosentaanilla suotuisa vaikutus PVR:ään mitattuna polkupyörän stressin kaikukardiografialla potilailla, joilla on korjattu ASD ja WHO FC II:n lievä keuhkoverisuonitauti käyttämällä dynaamista PVR:ää korvikepäätetapahtumana.

   1.3.1 ANNOSTUS JA ANNOSTUS

   Hoito aloitetaan annoksella 62,5 mg kahdesti vuorokaudessa 4 viikon ajan, minkä jälkeen se nostetaan ylläpitoannokseen 125 mg kahdesti vuorokaudessa 12 viikon ajan.

   Annostus iäkkäille potilaille: Annosta ei tarvitse muuttaa yli 65-vuotiaille potilaille.

2. OPINTOJEN TAVOITTEET

   Ensisijainen tehon tavoite on arvioida kaksoisaktiivisen endoteliinireseptorin salpaajan bosentaanin tehoa potilailla, joilla on WHO:n toiminnallinen luokka II lievä tai keskivaikea PAH ASD:n kirurgisen tai interventiohoidon jälkeen.

3. OPINTUSUUNNITTELU

Tämä on prospektiivinen, yksikeskinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu pilottitutkimus, jossa arvioidaan kaksoisaktiivisen endoteliinireseptorin salpaajan bosentaanin tehoa potilailla, joilla on WHO FC II, lievä keuhkoverisuonitauti ASD:n korjauksen jälkeen.

4 TILASTOSET MENETELMÄT JA OTEKOON MÄÄRITTÄMINEN

Tutkimuksen nollahypoteesi on, että erityistä PAH-hoitoa saavilla potilailla ei havaita muutoksia PVR:ssä. Tämän kokeen tarkoituksena on osoittaa bosentaanin teho alentamaan PVR:ää, joka on arvioitu polkupyöräharjoituksen kaikukardiografialla potilailla, joilla on kirurgisesti tai transkatetrisuljettu ASD.

5 SATUNNISTUS

Potilaat jaetaan satunnaisesti hoitoryhmiin yhtä todennäköisyydellä jokaiseen hoitohaaraan (jakosuhde 1:1). Satunnaistusaikataulu luodaan validoidulla ohjelmistolla. Tutkijat pysyvät sokeina satunnaistamisaikataululle, kunnes lopullinen tietokanta on lukittu. Satunnaistamisaikataulua tarkastellaan vain hätätilanteessa. Kaikki tällaiset katkokset on dokumentoitava selvästi.

6 NÄYTTEKOON LASKENTA

Koska tutkimussuunnitelmaa pidetään pilottitutkimuksena, sen ensisijaisena tavoitteena on määrittää keskiarvot ja keskihajonnat molemmissa hoitohaaroissa, jotta otoskoko voidaan laskea tulevaisuudessa.