Bosentan til mild lungekarsygdom hos Asd-patienter. (BOMPA)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE

   1.1 MEDICINSK BAGGRUND

   Atrieseptumdefekt (ASD) repræsenterer cirka 10 % af alle medfødte hjertesygdomme og er den tredje mest almindelige form for medfødt hjertefejl. Forekomsten af ​​medfødt hjertesygdom i Belgien er 1%, hvor ASD tegner sig for 25% af tilfældene (Data fra databasen over medfødte hjertesygdomme UZ Leuven.) Karakteriseret ved en fri kommunikation mellem venstre og højre atrium, kan det tage form af en ostium secundum defekt (i regionen af ​​fossa ovalis); en ostium primum-defekt (i den nedre del af atrial septum og forbundet med mitral regurgitation) eller en sinus venosus-defekt (i den øvre atrial septum og forbundet med uregelmæssig dræning af en eller flere pulmonale vener)

   Patienter med atrieseptumdefekt (ASD) præsenterer i begyndelsen en venstre-til-højre shunt, som kan forårsage forhøjet pulmonalarterietryk i hvile og/eller under træning. Denne vedvarende forhøjede pulmonale blodgennemstrømning forårsager imidlertid også progressive læsioner af pulmonal vaskulatur, som først beskrevet af Heath og Edwards. De tidligere stadier viser sig med medial hypertrofi og/eller intimal proliferation og er stort set reversible efter lukning af defekten. Senere stadier er imidlertid irriversible: oprindelsen af ​​pulmonal arteriel hypertension (PAH). Til sidst kan denne volumen- og trykoverbelastning af højre hjerte føre til hjertesvigt og/eller arytmier. Da PVR overstiger systemisk modstand, vendes shunten (højre-til-venstre-shunt), hvilket fører til systemisk arteriel desaturation (og de relaterede konsekvenser: polyglobuli, hyperurikæmi, nedsat nyrefunktion og unormal koagulation): Eisenmengers syndrom (ES). Når okklusive fibrotiske læsioner har udviklet sig senere i livet, kan lukning af ASD, selvom det stadig er muligt, muligvis ikke resultere i fuldstændig normalisering af pulmonalarterietrykket. Desuden har det vist sig, at lukning efter 40 års alderen er forbundet med et dårligere resultat. Det er blevet foreslået, at en unormal stigning i lungearterietrykket under træning afspejler mild lungekarsygdom. Pulmonalarterietryk er imidlertid defineret af både hjerteoutput og pulmonal vaskulær modstand. Under træning er forholdet mellem pulmonalarterietryk og hjertevolumen let krumlinjet på grund af en naturlig udspilning af lungearteriolerne. Ved hjælp af cykelstressekkokardiografi kan pulmonal vaskulær modstand estimeres enten som et forhold mellem pulmonal arterietryk og hjerteoutput på hvert trin (total PVR) eller ved at bruge lineær regressionsanalyse af tryk-flow-plottene (dynamisk PVR).

   Prognose for patienter med ikke-reparerede ASD'er menes at være forkortet, og reparation kan undgå højre ventrikulær (RV) svigt, pulmonal hypertension, trombo-emboliske hændelser og atrielle dysrhytmier. Så når defekten opdages tidligt, lukkes en ASD normalt i barndommen, medmindre defekten anses for ikke at være klinisk signifikant. Nogle gange, da de fleste patienter med en isoleret ASD er asymptomatiske i barndommen, kommer en ASD til lægehjælp i en ældre alder.

   Patienter med en korrigeret ASD har en dårligere prognose end patienter i en kontrolgruppe, især ved tilstedeværelse af PAH, hvilket giver en otte gange øget sandsynlighed for funktionelle begrænsninger. I Euroheart-undersøgelsen var PAH til stede hos 12 % af patienterne med en lukket ASD. Da PAH er en progressiv sygdom, kan tidlig diagnose og behandling forbedre resultatet hos disse patienter.

   En første analyse af data opnået fra registret for ASD viste, at i de transkateter lukkede ASD-patienter var mPAP den eneste uafhængige forudsigelse for atriel arytmi efter ASD-reparation. Desuden viste vores første prospektive undersøgelse, at det er muligt at identificere patienter med mild lungekarsygdom ved hjælp af stressekkokardiografi, og at patienter med en ASD lukket i senere alder ikke var i stand til at mindske pulmonal vaskulær modstand under træning, hvilket resulterede i en højere pulmonal vaskulær modstand kl. spidsbelastning sammenlignet med en kontrolgruppe. Dette blev afspejlet i et stejlere tryk-flow plot sammenlignet med raske kontroller. Endothelin har vist sig at påvirke vasomotorisk tonus, især under træning. Desuden viste Faoro et al, at bosentan reducerede pulmonal vaskulær modstand som vurderet med tryk-flow plots under hypoxi. Derfor blev denne undersøgelse designet til at evaluere effekten af ​​en dobbelt endotelinreceptorantagonist på total pulmonal vaskulær modstand under træning i en ældre ASD-patientpopulation.

   1.2 DRUGSPROFIL

   Virkemekanisme

   Bosentan er en dobbelt endotelinreceptorantagonist (ERA) med affinitet for både endotelin A- og B-receptorer (ET-A og ET-B). Bosentan nedsætter både pulmonal og systemisk vaskulær modstand, hvilket resulterer i øget hjertevolumen uden at øge hjertefrekvensen.

   Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af ​​de mest potente vasokonstriktorer, der kendes og kan også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering og er pro-inflammatorisk. Disse virkninger medieres af endotelinbinding til ET-A- og ET-B-receptorer lokaliseret i endotelet og de vaskulære glatte muskelceller. ET-1-koncentrationer i væv og plasma øges ved adskillige kardiovaskulære lidelser og bindevævssygdomme, herunder pulmonal arteriel hypertension, sklerodermi, akut og kronisk hjertesvigt, myokardieiskæmi, systemisk hypertension og åreforkalkning, hvilket tyder på en patogen rolle af ET-1 i disse sygdomme. Ved pulmonal arteriel hypertension og hjertesvigt, i fravær af endotelinreceptorantagonisme, er forhøjede ET-1-koncentrationer stærkt korreleret med sværhedsgraden og prognosen af ​​disse sygdomme.

   Bosentan konkurrerer med bindingen af ​​ET-1 og andre ET-peptider til både ET-A- og ET-B-receptorer, med en lidt højere affinitet for ET-A-receptorer (Ki = 4,1-43 nM) end for ET-B-receptorer (Ki) = 38-730 nM). Bosentan antagoniserer specifikt ET-receptorer og binder sig ikke til andre receptorer.

   1.3 RATIONALE FOR UDFØRELSE AF UNDERSØGELSEN

   Selvom en ASD synes at være en let korrigerbar defekt, har patienter med en repareret ASD en dårligere prognose end patienter i en kontrolgruppe, især ved tilstedeværelse af PAH, hvilket giver en otte gange øget sandsynlighed for funktionelle begrænsninger. I Euroheart-undersøgelsen var PAH til stede hos 12 % af patienterne med en lukket ASD. Hvorvidt det er nyttigt at behandle mild til moderat lungekarsygdom efter reparation af en ASD med specifik PAH-behandling for at have en positiv effekt på træningskapaciteten og endda udfaldet skal stadig evalueres.

   Som skitseret i afsnit 1.1 var efterforskerne i stand til at identificere patienter med mild lungekarsygdom ved hjælp af cykeltræningsekkokardiografi. Patienter med en ASD repareret efter en alder af 40 år så ud til at have højere PVR sammenlignet med raske kontroller. Desuden var en højere mPAP ved diagnose hos ældre patienter en uafhængig prædiktor for forekomsten af ​​sene atrielle arytmier.

   Derfor vil nærværende undersøgelse undersøge, om bosentan har en gavnlig effekt på PVR målt med cykelstressekkokardiografi hos patienter med repareret ASD og WHO FC II mild lungekarsygdom ved brug af dynamisk PVR som surrogatendepunkt.

   1.3.1 DOSERING OG DOSERING

   Behandlingen vil blive påbegyndt med en dosis på 62,5 mg to gange dagligt i 4 uger og derefter øget til vedligeholdelsesdosis på 125 mg to gange dagligt i 12 uger.

   Dosis til ældre patienter: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter over 65 år.

2. STUDIEMÅL

   Det primære effektivitetsmål er at vurdere effektiviteten af ​​den dobbelte aktive endotelinreceptorantagonist bosentan hos patienter med WHO funktionsklasse II mild til moderat PAH efter kirurgisk eller interventionel lukning af en ASD.

3. STUDERE DESIGN

Dette er et prospektivt, monocentrisk, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, pilotstudie til at evaluere effektiviteten af ​​dobbelt aktiv endotelinreceptorantagonist bosentan hos patienter med WHO FC II, mild lungekarsygdom efter ASD-reparation.

4 STATISTISKE METODER OG BESTEMMELSE AF PRØVESTØRRELSE

Studiets nulhypotes er, at der ikke observeres nogen ændring i PVR hos patienter, der modtager specifik PAH-behandling. Dette forsøg har til formål at demonstrere effektiviteten af ​​bosentan til at sænke PVR som vurderet ved cykelmotion ekkokardiografi hos patienter med kirurgisk eller transkateter lukket ASD.

5 RANDOMISERING

Patienterne vil blive tilfældigt fordelt til behandlingsgrupper med lige stor sandsynlighed for tildeling til hver behandlingsarm (allokeringsforhold 1:1). Randomiseringsplanen vil blive genereret ved hjælp af valideret software. Efterforskerne vil forblive blinde over for randomiseringsplanen, indtil den endelige database er låst. Randomiseringsplanen vil kun blive undersøgt, hvis det kræves af en nødsituation. Enhver sådan pause bør dokumenteres tydeligt.

6 PRØVE STØRRELSE BEREGNING

Da studiedesignet betragtes som et pilotforsøg, sigter det primært på at definere middelværdier og standardafvigelser i begge behandlingsarme for at give mulighed for fremtidige stikprøvestørrelsesberegninger.