Bosentan per la malattia vascolare polmonare lieve nei pazienti asd. (BOMPA)

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE

   1.1 BACKGROUND MEDICO

   Il difetto interatriale (ASD) rappresenta circa il 10% di tutte le cardiopatie congenite ed è la terza forma più comune di difetto cardiaco congenito. L'incidenza delle cardiopatie congenite in Belgio è dell'1%, con ASD che rappresenta il 25% dei casi (Dati dal database delle cardiopatie congenite UZ Leuven.) Caratterizzato da una libera comunicazione tra atrio sinistro e destro, può assumere la forma di un difetto di ostium secundum (nella regione della fossa ovale); un difetto di ostium primum (nella parte inferiore del setto atriale e associato a rigurgito mitralico) o un difetto seno venoso (nel setto atriale superiore e associato a drenaggio anomalo di una o più vene polmonari)

   I pazienti con difetto del setto atriale (ASD) presentano inizialmente uno shunt sinistro-destro, che può causare elevate pressioni dell'arteria polmonare a riposo e/o durante l'esercizio. Tuttavia, questo flusso sanguigno polmonare persistentemente elevato provoca anche lesioni progressive della vascolarizzazione polmonare, come descritto per la prima volta da Heath ed Edwards. Gli stadi iniziali si presentano con ipertrofia mediale e/o proliferazione intimale e sono in gran parte reversibili dopo la chiusura del difetto. Le fasi successive, tuttavia, sono irreversibili: l'origine dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Alla fine, questo sovraccarico di volume e pressione del cuore destro può portare a insufficienza cardiaca e/o aritmie. Quando la PVR supera la resistenza sistemica, lo shunt viene invertito (shunt da destra a sinistra) portando alla desaturazione arteriosa sistemica (e alle relative conseguenze: poliglobulia, iperuricemia, ridotta funzionalità renale e coagulazione anormale): la sindrome di Eisenmenger (ES). Quando le lesioni fibrotiche occlusive si sono sviluppate più tardi nella vita, la chiusura dell'ASD, sebbene ancora fattibile, potrebbe non portare alla completa normalizzazione delle pressioni dell'arteria polmonare. Inoltre, è stato dimostrato che la chiusura dopo i 40 anni è associata a un esito peggiore. È stato suggerito che un aumento anomalo della pressione arteriosa polmonare durante l'esercizio rifletta una malattia vascolare polmonare lieve. Tuttavia, le pressioni dell'arteria polmonare sono definite sia dalla gittata cardiaca che dalla resistenza vascolare polmonare. Durante l'esercizio, il rapporto tra le pressioni dell'arteria polmonare e la gittata cardiaca è leggermente curvilineo a causa di una naturale distensibilità delle arteriole polmonari. Utilizzando l'ecocardiografia da sforzo in bicicletta, la resistenza vascolare polmonare può essere stimata sia come rapporto tra pressione arteriosa polmonare e gittata cardiaca in ogni fase (PVR totale) o utilizzando l'analisi di regressione lineare dei grafici pressione-flusso (PVR dinamico).

   Si ritiene che la prognosi dei pazienti con ASD non riparati sia ridotta e la riparazione possa evitare l'insufficienza ventricolare destra (RV), l'ipertensione polmonare, gli eventi tromboembolici e le aritmie atriali. Quindi, quando il difetto viene scoperto precocemente, un ASD viene solitamente chiuso nell'infanzia, a meno che il difetto non sia considerato clinicamente significativo. A volte, poiché la maggior parte dei pazienti con un ASD isolato è asintomatica durante l'infanzia, un ASD arriva all'attenzione medica in età avanzata.

   I pazienti con un ASD corretto hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti in un gruppo di controllo, specialmente in presenza di PAH, che conferisce una probabilità otto volte maggiore di limitazioni funzionali. Nell'indagine Euroheart la PAH era presente nel 12% dei pazienti con ASD chiuso. Poiché la PAH è una malattia progressiva, la diagnosi precoce e il trattamento possono migliorare l'esito in questi pazienti.

   Una prima analisi dei dati ottenuti dal registro dell'ASD ha mostrato che nei pazienti con ASD transcatetere chiuso, mPAP era l'unico predittore indipendente di aritmia atriale dopo la riparazione dell'ASD. Inoltre, il nostro primo studio prospettico ha mostrato che è possibile identificare i pazienti con malattia vascolare polmonare lieve utilizzando l'ecocardiografia da stress e che i pazienti con un ASD chiuso in età avanzata non erano in grado di diminuire la resistenza vascolare polmonare durante l'esercizio, risultando in una maggiore resistenza vascolare polmonare a picco di esercizio rispetto a un gruppo di controllo. Ciò si è riflesso in un grafico pressione-flusso più ripido rispetto ai controlli sani. L'endotelina ha dimostrato di influenzare il tono vasomotorio, specialmente durante l'esercizio. Inoltre, Faoro et al. hanno dimostrato che il bosentan riduceva la resistenza vascolare polmonare, valutata con grafici pressione-flusso durante l'ipossia. Pertanto, questo studio è stato progettato per valutare l'effetto di un doppio antagonista del recettore dell'endotelina sulla resistenza vascolare polmonare totale durante l'esercizio in una popolazione di pazienti con ASD più anziani.

   1.2 PROFILO DEL FARMACO

   Meccanismo di azione

   Il bosentan è un doppio antagonista del recettore dell'endotelina (ERA) con affinità per entrambi i recettori dell'endotelina A e B (ET-A e ET-B). Il bosentan riduce le resistenze vascolari sia polmonari che sistemiche, determinando un aumento della gittata cardiaca senza aumentare la frequenza cardiaca.

   Il neurormone endotelina-1 (ET-1) è uno dei più potenti vasocostrittori conosciuti e può anche promuovere la fibrosi, la proliferazione cellulare, l'ipertrofia cardiaca e il rimodellamento ed è pro-infiammatorio. Questi effetti sono mediati dal legame dell'endotelina ai recettori ET-A e ET-B situati nell'endotelio e nelle cellule muscolari lisce vascolari. Le concentrazioni di ET-1 nei tessuti e nel plasma sono aumentate in diversi disturbi cardiovascolari e malattie del tessuto connettivo, tra cui ipertensione arteriosa polmonare, sclerodermia, insufficienza cardiaca acuta e cronica, ischemia miocardica, ipertensione sistemica e aterosclerosi, suggerendo un ruolo patogeno di ET-1 in questi malattie. Nell'ipertensione arteriosa polmonare e nell'insufficienza cardiaca, in assenza di antagonismo del recettore dell'endotelina, concentrazioni elevate di ET-1 sono fortemente correlate con la gravità e la prognosi di queste malattie.

   Il bosentan compete con il legame di ET-1 e di altri peptidi ET ai recettori ET-A e ET-B, con un'affinità leggermente superiore per i recettori ET-A (Ki = 4,1-43 nM) rispetto ai recettori ET-B (Ki = 38-730nm). Il bosentan antagonizza specificamente i recettori ET e non si lega ad altri recettori.

   1.3 RAZIONALE PER L'ESECUZIONE DELLO STUDIO

   Sebbene un ASD sembri un difetto facilmente correggibile, i pazienti con un ASD riparato hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti in un gruppo di controllo, specialmente in presenza di PAH, che conferisce una probabilità otto volte maggiore di limitazioni funzionali. Nell'indagine Euroheart la PAH era presente nel 12% dei pazienti con ASD chiuso. Deve ancora essere valutato se sia utile trattare la malattia vascolare polmonare da lieve a moderata dopo la riparazione di un ASD con un trattamento specifico per la PAH al fine di avere un effetto positivo sulla capacità di esercizio e persino sull'esito.

   Come delineato nella sezione 1.1, i ricercatori sono stati in grado di identificare i pazienti con malattia vascolare polmonare lieve utilizzando l'ecocardiografia da sforzo in bicicletta. I pazienti con un ASD riparato dopo l'età di 40 anni sembravano avere un PVR più elevato rispetto ai controlli sani. Inoltre, nei pazienti più anziani un mPAP più elevato alla diagnosi era un predittore indipendente per l'insorgenza di aritmie atriali tardive.

   Pertanto, il presente studio esaminerà se il bosentan ha un effetto benefico sulla PVR misurata con l'ecocardiografia da stress in bicicletta in pazienti con ASD riparato e malattia vascolare polmonare lieve dell'OMS FC II utilizzando la PVR dinamica come endpoint surrogato.

   1.3.1 DOSE E POSOLOGIA

   Il trattamento sarà iniziato con una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno per 12 settimane.

   Dosaggio nei pazienti anziani: non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

2. OBIETTIVI DI STUDIO

   L'obiettivo primario di efficacia è valutare l'efficacia dell'antagonista del doppio recettore attivo dell'endotelina bosentan in pazienti con PAH di classe funzionale II dell'OMS da lieve a moderata dopo la chiusura chirurgica o interventistica di un ASD.

3. PROGETTAZIONE DI STUDIO

Si tratta di uno studio pilota prospettico, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l'efficacia del bosentan, antagonista attivo del doppio recettore dell'endotelina, in pazienti con FC II dell'OMS, malattia vascolare polmonare lieve dopo la riparazione dell'ASD.

4 METODI STATISTICI E DETERMINAZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

L'ipotesi nulla dello studio è che nei pazienti che ricevono un trattamento specifico per la PAH non si osservi alcun cambiamento nella PVR. Questo studio mira a dimostrare l'efficacia del bosentan nel ridurre la PVR valutata mediante ecocardiografia da sforzo in bicicletta in pazienti con ASD chiuso chirurgicamente o transcatetere.

5 RANDOMIZZAZIONE

I pazienti verranno assegnati in modo casuale a gruppi di trattamento con uguale probabilità di assegnazione a ciascun braccio di trattamento (rapporto di assegnazione 1:1). Il programma di randomizzazione verrà generato utilizzando un software convalidato. Gli investigatori rimarranno all'oscuro del programma di randomizzazione fino a quando il database finale non sarà bloccato. Il programma di randomizzazione sarà esaminato solo se richiesto da un'emergenza. Qualsiasi interruzione di questo tipo dovrebbe essere documentata chiaramente.

6 CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

Poiché il disegno dello studio è considerato come una sperimentazione pilota, mira principalmente a definire le medie e le deviazioni standard in entrambi i bracci di trattamento al fine di consentire futuri calcoli della dimensione del campione.