Bosentan for mild lungevaskulær sykdom hos ASD-pasienter. (BOMPA)

1. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

   1.1 MEDISINSK BAKGRUNN

   Atrieseptumdefekt (ASD) representerer omtrent 10 % av alle medfødte hjertesykdommer og er den tredje vanligste formen for medfødt hjertefeil. Forekomsten av medfødt hjertesykdom i Belgia er 1 %, med ASD som står for 25 % av tilfellene (Data fra databasen over medfødte hjertesykdommer UZ Leuven.) Karakterisert av en fri kommunikasjon mellom venstre og høyre atrium, kan det ta form av en ostium secundum-defekt (i regionen av fossa ovalis); en ostium primum defekt (i nedre del av atrieseptum og assosiert med mitral regurgitasjon) eller en sinus venosus defekt (i øvre atrial septum og assosiert med unormal drenering av en eller flere lungevener)

   Pasienter med atrieseptumdefekt (ASD) har i utgangspunktet en venstre-til-høyre-shunt, som kan forårsake forhøyet lungearterietrykk i hvile og/eller under trening. Imidlertid forårsaker denne vedvarende forhøyede pulmonale blodstrømmen også progressive lesjoner i lungevaskulaturen, som først beskrevet av Heath og Edwards. De tidligere stadiene presenteres med medial hypertrofi og/eller intimal proliferasjon og er stort sett reversible etter lukking av defekten. Senere stadier er imidlertid irriversible: opprinnelsen til pulmonal arteriell hypertensjon (PAH). Til slutt kan denne volum- og trykkoverbelastningen av høyre hjerte føre til hjertesvikt og/eller arytmier. Ettersom PVR overstiger systemisk motstand, reverseres shunten (høyre-til-venstre-shunt) som fører til systemisk arteriell desaturasjon (og de relaterte konsekvensene: polyglobuli, hyperurikemi, nedsatt nyrefunksjon og unormal koagulasjon): Eisenmengers syndrom (ES). Når okklusive fibrotiske lesjoner har utviklet seg senere i livet, kan lukking av ASD, selv om det fortsatt er mulig, ikke resultere i fullstendig normalisering av pulmonalarterietrykket. Dessuten har det vist seg at nedleggelse etter fylte 40 år er forbundet med dårligere utfall. Det har blitt antydet at en unormal økning i lungearterietrykket under trening gjenspeiler mild lungekarsykdom. Imidlertid er lungearterietrykk definert av både hjertevolum og pulmonal vaskulær motstand. Under trening er forholdet mellom lungearterietrykk og hjertevolum svakt krumlinjet på grunn av en naturlig utvidelse av lungearteriolene. Ved hjelp av sykkelstressekkokardiografi kan pulmonal vaskulær motstand estimeres enten som et forhold mellom pulmonal arterietrykk og hjerteutgang på hvert trinn (total PVR) eller ved å bruke lineær regresjonsanalyse av trykk-strømningsdiagrammene (dynamisk PVR).

   Prognose for pasienter med ureparerte ASDs antas å være forkortet og reparasjon kan unngå høyre ventrikkel (RV) svikt, pulmonal hypertensjon, trombo-emboliske hendelser og atrielle dysrhytmier. Så når defekten oppdages tidlig, lukkes en ASD vanligvis i barndommen, med mindre defekten anses å ikke være klinisk signifikant. Noen ganger, ettersom de fleste pasienter med en isolert ASD er asymptomatiske i barndommen, kommer en ASD til lege i en høyere alder.

   Pasienter med korrigert ASD har dårligere prognose enn pasienter i en kontrollgruppe, spesielt ved tilstedeværelse av PAH, noe som gir en åtte ganger økt sannsynlighet for funksjonsbegrensninger. I Euroheart-undersøkelsen var PAH til stede hos 12 % av pasientene med lukket ASD. Siden PAH er en progressiv sykdom, kan tidlig diagnose og behandling forbedre resultatet hos disse pasientene.

   En første analyse av data hentet fra registeret for ASD viste at i transkateter-lukkede ASD-pasienter var mPAP den eneste uavhengige prediktoren for atriearytmi etter ASD-reparasjon. Dessuten viste vår første prospektive studie at det er mulig å identifisere pasienter med mild lungekarsykdom ved bruk av stressekkokardiografi og at pasienter med en ASD stengt i senere alder ikke var i stand til å redusere lungekarmotstanden under trening, noe som resulterte i en høyere lungevaskulær motstand kl. topp trening sammenlignet med en kontrollgruppe. Dette ble reflektert i et brattere trykk-flow-plot sammenlignet med friske kontroller. Endotelin har vist seg å påvirke vasomotorisk tonus, spesielt under trening. Dessuten viste Faoro et al at bosentan reduserte pulmonal vaskulær motstand som vurdert med trykk-flow plott under hypoksi. Derfor ble denne studien designet for å evaluere effekten av en dobbel endotelinreseptorantagonist på total pulmonal vaskulær motstand under trening i en eldre ASD-pasientpopulasjon.

   1.2 DRUGSPROFIL

   Virkningsmekanismen

   Bosentan er en dobbel endotelinreseptorantagonist (ERA) med affinitet for både endotelin A- og B-reseptorer (ET-A og ET-B). Bosentan reduserer både pulmonal og systemisk vaskulær motstand, noe som resulterer i økt hjertevolum uten å øke hjertefrekvensen.

   Nevrohormonet endotelin-1 (ET-1) er en av de mest potente vasokonstriktorene som er kjent og kan også fremme fibrose, celleproliferasjon, hjertehypertrofi og remodellering og er pro-inflammatorisk. Disse effektene medieres av endotelinbinding til ET-A- og ET-B-reseptorer lokalisert i endotelet og vaskulære glatte muskelceller. ET-1-konsentrasjoner i vev og plasma øker ved flere kardiovaskulære lidelser og bindevevssykdommer, inkludert pulmonal arteriell hypertensjon, sklerodermi, akutt og kronisk hjertesvikt, myokardiskemi, systemisk hypertensjon og aterosklerose, noe som tyder på en patogen rolle av ET-1 i disse sykdommer. Ved pulmonal arteriell hypertensjon og hjertesvikt, i fravær av endotelinreseptorantagonisme, er forhøyede ET-1-konsentrasjoner sterkt korrelert med alvorlighetsgraden og prognosen til disse sykdommene.

   Bosentan konkurrerer med bindingen av ET-1 og andre ET-peptider til både ET-A- og ET-B-reseptorer, med en litt høyere affinitet for ET-A-reseptorer (Ki = 4,1-43 nM) enn for ET-B-reseptorer (Ki) = 38-730 nM). Bosentan antagoniserer spesifikt ET-reseptorer og binder seg ikke til andre reseptorer.

   1.3 BEGRUNDELSE FOR UTFØRELSE AV STUDIEN

   Selv om en ASD ser ut til å være en lett korrigerbar defekt, har pasienter med en reparert ASD en dårligere prognose enn pasienter i en kontrollgruppe, spesielt ved nærvær av PAH, som gir en åtte ganger økt sannsynlighet for funksjonelle begrensninger. I Euroheart-undersøkelsen var PAH til stede hos 12 % av pasientene med lukket ASD. Hvorvidt det er nyttig å behandle mild til moderat lungekarsykdom etter reparasjon av en ASD med spesifikk PAH-behandling for å ha en positiv effekt på treningskapasitet og til og med utfall, må fortsatt vurderes.

   Som skissert i avsnitt 1.1, var etterforskerne i stand til å identifisere pasienter med mild lungekarsykdom ved bruk av sykkeltreningsekkokardiografi. Pasienter med ASD reparert etter fylte 40 år så ut til å ha høyere PVR sammenlignet med friske kontroller. Hos eldre pasienter var dessuten høyere mPAP ved diagnose en uavhengig prediktor for forekomsten av sene atriearytmier.

   Derfor vil denne studien undersøke om bosentan har en gunstig effekt på PVR målt med sykkelstressekkokardiografi hos pasienter med reparert ASD og WHO FC II mild lungekarsykdom ved bruk av dynamisk PVR som surrogatendepunkt.

   1.3.1 DOSERING OG DOSERING

   Behandlingen vil starte med en dose på 62,5 mg to ganger daglig i 4 uker og deretter økes til vedlikeholdsdosen på 125 mg to ganger daglig i 12 uker.

   Dosering hos eldre pasienter: Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter over 65 år.

2. STUDIEMÅL

   Det primære effektivitetsmålet er å vurdere effekten av den doble aktive endotelinreseptorantagonisten bosentan hos pasienter med WHO funksjonsklasse II mild til moderat PAH etter kirurgisk eller intervensjonell lukking av en ASD.

3. STUDERE DESIGN

Dette er en prospektiv, monosentrisk, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, pilotstudie for å evaluere effekten av dobbel aktiv endotelinreseptorantagonist bosentan hos pasienter med WHO FC II, mild lungekarsykdom etter ASD-reparasjon.

4 STATISTISKE METODER OG BESTEMMELSE AV PRØVESTØRRELSE

Nullhypotesen til studien er at hos pasienter som får spesifikk PAH-behandling er det ikke observert noen endring i PVR. Denne studien tar sikte på å demonstrere effekten av bosentan for å senke PVR, vurdert ved sykkeltreningsekkokardiografi hos pasienter med kirurgisk eller transkateter lukket ASD.

5 RANDOMISERING

Pasienter vil bli tilfeldig fordelt i behandlingsgrupper med lik sannsynlighet for tildeling til hver behandlingsarm (allokeringsforhold 1:1). Randomiseringsplanen vil bli generert ved hjelp av validert programvare. Etterforskerne vil forbli blindet til randomiseringsplanen til etter at den endelige databasen er låst. Randomiseringsplanen vil bare bli undersøkt hvis det kreves av en nødsituasjon. Enhver slik pause bør dokumenteres tydelig.

6 PRØVESTØRRELSE BEREGNING

Ettersom studiedesignet betraktes som et pilotforsøk, tar det først og fremst sikte på å definere gjennomsnitt og standardavvik i begge behandlingsarmene for å tillate fremtidige beregninger av utvalgsstørrelse.