Bosentan pour les maladies vasculaires pulmonaires légères chez les patients atteints de TSA. (BOMPA)

1. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION

   1.1 ANTÉCÉDENTS MÉDICAUX

   La communication interauriculaire (TSA) représente environ 10 % de toutes les cardiopathies congénitales et est la troisième forme la plus courante de malformation cardiaque congénitale. L'incidence des cardiopathies congénitales en Belgique est de 1%, les TSA représentant 25% des cas (Données de la base de données des cardiopathies congénitales UZ Leuven.) Caractérisé par une libre communication entre l'oreillette gauche et l'oreillette droite, il peut prendre la forme d'un défaut d'ostium secundum (au niveau de la fosse ovale) ; un défaut ostium primum (dans la partie inférieure du septum auriculaire et associé à une insuffisance mitrale) ou un défaut du sinus veineux (dans le septum auriculaire supérieur et associé à un drainage anormal d'une ou plusieurs veines pulmonaires)

   Les patients atteints de communication interauriculaire (TSA) présentent initialement un shunt gauche-droite, qui peut entraîner une élévation des pressions artérielles pulmonaires au repos et/ou pendant l'exercice. Cependant, ce flux sanguin pulmonaire constamment élevé provoque également des lésions progressives du système vasculaire pulmonaire, comme décrit pour la première fois par Heath et Edwards. Les premiers stades présentent une hypertrophie médiale et/ou une prolifération intimale et sont largement réversibles après la fermeture du défaut. Les stades ultérieurs sont cependant irréversibles : à l'origine de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). À terme, cette surcharge de volume et de pression du cœur droit peut entraîner une insuffisance cardiaque et/ou des arythmies. Lorsque la PVR dépasse la résistance systémique, le shunt est inversé (shunt droite-gauche) entraînant une désaturation artérielle systémique (et les conséquences associées : polyglobulie, hyperuricémie, diminution de la fonction rénale et coagulation anormale) : le syndrome d'Eisenmenger (SE). Lorsque des lésions fibreuses occlusives se sont développées plus tard dans la vie, la fermeture de l'ASD, bien que toujours possible, peut ne pas entraîner une normalisation complète des pressions artérielles pulmonaires. De plus, il a été démontré que la fermeture après l'âge de 40 ans est associée à de moins bons résultats. Il a été suggéré qu'une augmentation anormale des pressions artérielles pulmonaires pendant l'exercice reflète une maladie vasculaire pulmonaire bénigne. Cependant, les pressions artérielles pulmonaires sont définies à la fois par le débit cardiaque et la résistance vasculaire pulmonaire. Au cours de l'exercice, la relation entre les pressions artérielles pulmonaires et le débit cardiaque est légèrement curviligne en raison d'une distensibilité naturelle des artérioles pulmonaires. À l'aide de l'échocardiographie d'effort à bicyclette, la résistance vasculaire pulmonaire peut être estimée soit comme un rapport entre la pression artérielle pulmonaire et le débit cardiaque à chaque étape (PVR total), soit en utilisant une analyse de régression linéaire des tracés pression-débit (PVR dynamique).

   On pense que le pronostic des patients atteints de TSA non réparés est raccourci et que la réparation peut éviter une insuffisance ventriculaire droite (RV), une hypertension pulmonaire, des événements thromboemboliques et des arythmies auriculaires. Ainsi, lorsque le défaut est découvert tôt, un TSA est généralement fermé dans l'enfance, à moins que le défaut ne soit considéré comme non cliniquement significatif. Parfois, comme la plupart des patients atteints d'un TSA isolé sont asymptomatiques pendant l'enfance, un TSA fait l'objet d'une attention médicale à un âge plus avancé.

   Les patients avec un TSA corrigé ont un pronostic plus sombre que les patients d'un groupe témoin, en particulier en présence d'HTAP, ce qui confère une probabilité multipliée par huit de limitations fonctionnelles. Dans l'enquête Euroheart, l'HTAP était présente chez 12 % des patients avec un TSA fermé. Comme l'HTAP est une maladie évolutive, un diagnostic et un traitement précoces peuvent améliorer les résultats chez ces patients.

   Une première analyse des données obtenues à partir du registre des TSA a montré que chez les patients TSA fermés par cathéter, la mPAP était le seul facteur prédictif indépendant d'arythmie auriculaire après réparation du TSA. De plus, notre première étude prospective a montré qu'il est possible d'identifier les patients atteints d'une maladie vasculaire pulmonaire légère en utilisant l'échocardiographie de stress et que les patients avec un TSA fermé à un âge plus avancé étaient incapables de diminuer la résistance vasculaire pulmonaire pendant l'exercice, entraînant une résistance vasculaire pulmonaire plus élevée à l'effort. pic d'exercice par rapport à un groupe témoin. Cela s'est reflété dans un tracé pression-débit plus raide par rapport aux témoins sains. Il a été démontré que l'endothéline influence le tonus vasomoteur, en particulier pendant l'exercice. De plus, Faoro et al ont montré que le bosentan diminuait la résistance vasculaire pulmonaire telle qu'évaluée avec des tracés pression-débit pendant l'hypoxie. Par conséquent, cette étude a été conçue pour évaluer l'effet d'un double antagoniste des récepteurs de l'endothéline sur la résistance vasculaire pulmonaire totale pendant l'exercice chez une population de patients âgés atteints de TSA.

   1.2 PROFIL MÉDICAMENTEUX

   Mécanisme d'action

   Le bosentan est un double antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ERA) avec une affinité pour les récepteurs de l'endothéline A et B (ET-A et ET-B). Le bosentan diminue à la fois la résistance vasculaire pulmonaire et systémique, ce qui entraîne une augmentation du débit cardiaque sans augmenter la fréquence cardiaque.

   La neurohormone endothéline-1 (ET-1) est l'un des vasoconstricteurs les plus puissants connus et peut également favoriser la fibrose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie cardiaque et le remodelage et est pro-inflammatoire. Ces effets sont médiés par la liaison de l'endothéline aux récepteurs ET-A et ET-B situés dans l'endothélium et les cellules musculaires lisses vasculaires. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et le plasma sont augmentées dans plusieurs troubles cardiovasculaires et maladies du tissu conjonctif, y compris l'hypertension artérielle pulmonaire, la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë et chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension systémique et l'athérosclérose, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces maladies. Dans l'hypertension artérielle pulmonaire et l'insuffisance cardiaque, en l'absence d'antagonisme des récepteurs de l'endothéline, des concentrations élevées d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de ces maladies.

   Le bosentan entre en compétition avec la liaison de l'ET-1 et d'autres peptides ET aux récepteurs ET-A et ET-B, avec une affinité légèrement plus élevée pour les récepteurs ET-A (Ki = 4,1-43 nM) que pour les récepteurs ET-B (Ki = 38-730nM). Le bosentan antagonise spécifiquement les récepteurs ET et ne se lie pas aux autres récepteurs.

   1.3 JUSTIFICATION DE LA RÉALISATION DE L'ÉTUDE

   Bien qu'un TSA semble être un défaut facilement corrigible, les patients avec un TSA réparé ont un pronostic plus sombre que les patients d'un groupe témoin, en particulier en présence d'HTAP, ce qui confère une probabilité huit fois plus élevée de limitations fonctionnelles. Dans l'enquête Euroheart, l'HTAP était présente chez 12 % des patients avec un TSA fermé. Il reste à évaluer s'il est utile de traiter une maladie vasculaire pulmonaire légère à modérée après la réparation d'un TSA avec un traitement spécifique de l'HTAP afin d'avoir un effet positif sur la capacité d'exercice et même sur les résultats.

   Comme indiqué dans la section 1.1, les chercheurs ont pu identifier les patients atteints d'une maladie vasculaire pulmonaire légère à l'aide d'une échocardiographie d'effort sur vélo. Les patients avec un TSA réparé après l'âge de 40 ans semblaient avoir une PVR plus élevée par rapport aux témoins sains. De plus, chez les patients plus âgés, une mPAP plus élevée au moment du diagnostic était un prédicteur indépendant de la survenue d'arythmies auriculaires tardives.

   Par conséquent, la présente étude examinera si le bosentan a un effet bénéfique sur la PVR, tel que mesuré par l'échocardiographie à vélo chez les patients atteints de TSA réparé et d'une maladie vasculaire pulmonaire légère FC II de l'OMS en utilisant la PVR dynamique comme paramètre de substitution.

   1.3.1 DOSE ET POSOLOGIE

   Le traitement sera initié à la dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines puis augmenté à la dose d'entretien de 125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines.

   Posologie chez les patients âgés : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

2. OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

   L'objectif principal d'efficacité est d'évaluer l'efficacité du bosentan, un antagoniste actif double des récepteurs de l'endothéline, chez les patients atteints d'HTAP légère à modérée de classe fonctionnelle II de l'OMS après la fermeture chirurgicale ou interventionnelle d'un TSA.

3. ÉTUDIER LE DESIGN

Il s'agit d'une étude pilote prospective, monocentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l'efficacité du bosentan, un antagoniste actif double des récepteurs de l'endothéline, chez des patients atteints de FC II de l'OMS, une maladie vasculaire pulmonaire légère après réparation d'un TSA.

4 MÉTHODES STATISTIQUES ET DÉTERMINATION DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

L'hypothèse nulle de l'étude est que chez les patients recevant un traitement spécifique de l'HTAP, aucun changement de PVR n'est observé. Cet essai vise à démontrer l'efficacité du bosentan pour abaisser la RVP telle qu'évaluée par échocardiographie à l'effort sur vélo chez des patients atteints de TSA fermés chirurgicalement ou par transcathéter.

5 RANDOMISATION

Les patients seront assignés au hasard à des groupes de traitement avec une probabilité égale d'assignation à chaque bras de traitement (ratio d'allocation 1:1). Le calendrier de randomisation sera généré à l'aide d'un logiciel validé. Les enquêteurs resteront aveugles au calendrier de randomisation jusqu'à ce que la base de données finale soit verrouillée. Le calendrier de randomisation ne sera examiné qu'en cas d'urgence. Toute rupture de ce type doit être clairement documentée.

6 CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

Comme la conception de l'étude est considérée comme un essai pilote, elle vise principalement à définir les moyennes et les écarts-types dans les deux bras de traitement afin de permettre les calculs futurs de la taille de l'échantillon.