Bosentan voor milde longvaatziekte bij asd-patiënten. (BOMPA)

1. INLEIDING EN RATIONALE

   1.1 MEDISCHE ACHTERGROND

   Atriumseptumdefect (ASS) vertegenwoordigt ongeveer 10% van alle aangeboren hartaandoeningen en is de derde meest voorkomende vorm van aangeboren hartafwijking. De incidentie van aangeboren hartafwijkingen in België is 1%, waarbij ASS verantwoordelijk is voor 25% van de gevallen (Gegevens uit de databank van aangeboren hartafwijkingen UZ Leuven.) Gekenmerkt door een vrije communicatie tussen het linker en het rechter atrium, kan het de vorm aannemen van een ostium secundum defect (in het gebied van de fossa ovalis); een ostium primum defect (in het onderste deel van het atriale septum en geassocieerd met mitralisinsufficiëntie) of een sinus venosus defect (in het bovenste atriale septum en geassocieerd met abnormale drainage van een of meer longaderen)

   Patiënten met een atriumseptumdefect (ASS) vertonen aanvankelijk een links-naar-rechts-shunt, die in rust en/of tijdens inspanning een verhoogde pulmonale arteriële druk kan veroorzaken. Deze aanhoudend verhoogde longbloedstroom veroorzaakt echter ook progressieve laesies van het longvasculatuur, zoals voor het eerst beschreven door Heath en Edwards. De eerdere stadia presenteren zich met mediale hypertrofie en/of proliferatie van de intima en zijn grotendeels reversibel na sluiting van het defect. Latere stadia zijn echter onomkeerbaar: de oorsprong van pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Uiteindelijk kan deze volume- en drukoverbelasting van het rechterhart leiden tot hartfalen en/of aritmieën. Als PVR de systemische weerstand overschrijdt, wordt de shunt omgekeerd (rechts-links-shunt) wat leidt tot systemische arteriële desaturatie (en de gerelateerde gevolgen: polyglobulie, hyperurikemie, verminderde nierfunctie en abnormale stolling): het Eisenmenger-syndroom (ES). Wanneer zich later in het leven occlusieve fibrotische laesies hebben ontwikkeld, is het mogelijk dat sluiting van de ASS, hoewel nog steeds mogelijk, niet resulteert in volledige normalisatie van de pulmonale arteriële druk. Bovendien is aangetoond dat sluiting na de leeftijd van 40 jaar gepaard gaat met een slechter resultaat. Er is gesuggereerd dat een abnormale toename van de pulmonale arteriële druk tijdens inspanning een milde pulmonale vasculaire ziekte weerspiegelt. De druk in de pulmonale arteriën wordt echter bepaald door zowel het hartminuutvolume als de pulmonale vasculaire weerstand. Tijdens inspanning is de relatie tussen de druk in de longslagader en het hartminuutvolume enigszins kromlijnig vanwege een natuurlijke uitzetbaarheid van de longarteriolen. Met behulp van fietsstress-echocardiografie kan de pulmonale vasculaire weerstand worden geschat als een verhouding van de pulmonale arteriële druk en het hartminuutvolume in elk stadium (totale PVR) of door gebruik te maken van lineaire regressieanalyse van de druk-stroomgrafieken (dynamische PVR).

   Aangenomen wordt dat de prognose van patiënten met niet-gerepareerde ASS korter is en herstel kan rechterventrikelfalen (RV-falen), pulmonale hypertensie, trombo-embolische voorvallen en atriale ritmestoornissen voorkomen. Dus wanneer het defect vroeg wordt ontdekt, wordt een ASS meestal in de kindertijd gesloten, tenzij het defect als niet klinisch significant wordt beschouwd. Soms, aangezien de meeste patiënten met een geïsoleerde ASS asymptomatisch zijn tijdens de kindertijd, komt een ASS op oudere leeftijd onder medische aandacht.

   Patiënten met een gecorrigeerde ASS hebben een slechtere prognose dan patiënten in een controlegroep, vooral in aanwezigheid van PAH, wat een achtvoudig grotere kans op functionele beperkingen geeft. In de Euroheart-enquête was PAH aanwezig bij 12% van de patiënten met een gesloten ASS. Aangezien PAH een progressieve ziekte is, kunnen vroege diagnose en behandeling de uitkomst bij deze patiënten verbeteren.

   Een eerste analyse van gegevens verkregen uit het register van ASS toonde aan dat mPAP bij de transkatheter gesloten ASS-patiënten de enige onafhankelijke voorspeller was van atriale aritmie na ASS-herstel. Bovendien toonde onze eerste prospectieve studie aan dat het mogelijk is om patiënten met milde pulmonale vasculaire aandoeningen te identificeren met behulp van stress-echocardiografie en dat patiënten met een op latere leeftijd gesloten ASS niet in staat waren om de pulmonale vasculaire weerstand tijdens inspanning te verminderen, wat resulteerde in een hogere pulmonale vasculaire weerstand bij inspanning. piekoefening in vergelijking met een controlegroep. Dit kwam tot uiting in een steilere druk-stroomgrafiek in vergelijking met gezonde controles. Van endotheline is aangetoond dat het de vasomotorische tonus beïnvloedt, vooral tijdens inspanning. Bovendien toonden Faoro et al aan dat bosentan de pulmonale vasculaire weerstand verlaagde, zoals beoordeeld met druk-stroomgrafieken tijdens hypoxie. Daarom werd deze studie opgezet om het effect van een duale endothelinereceptorantagonist op de totale pulmonale vasculaire weerstand tijdens inspanning bij een oudere ASS-patiëntenpopulatie te evalueren.

   1.2 DRUGSPROFIEL

   Werkingsmechanisme

   Bosentan is een dubbele endothelinereceptorantagonist (ERA) met affiniteit voor zowel de endotheline A- als de B-receptor (ET-A en ET-B). Bosentan verlaagt zowel de pulmonale als de systemische vasculaire weerstand, wat resulteert in een verhoogd hartminuutvolume zonder de hartslag te verhogen.

   Het neurohormoon endotheline-1 (ET-1) is een van de krachtigste bekende vasoconstrictoren en kan ook fibrose, celproliferatie, cardiale hypertrofie en remodellering bevorderen en is pro-inflammatoir. Deze effecten worden gemedieerd door binding van endotheline aan ET-A- en ET-B-receptoren in het endotheel en vasculaire gladde spiercellen. ET-1-concentraties in weefsels en plasma zijn verhoogd bij verschillende cardiovasculaire aandoeningen en bindweefselaandoeningen, waaronder pulmonale arteriële hypertensie, sclerodermie, acuut en chronisch hartfalen, myocardischemie, systemische hypertensie en atherosclerose, wat wijst op een pathogene rol van ET-1 in deze ziekten. Bij pulmonale arteriële hypertensie en hartfalen zijn, bij afwezigheid van endothelinereceptorantagonisme, verhoogde ET-1-concentraties sterk gecorreleerd met de ernst en prognose van deze ziekten.

   Bosentan concurreert met de binding van ET-1 en andere ET-peptiden aan zowel ET-A- als ET-B-receptoren, met een iets hogere affiniteit voor ET-A-receptoren (Ki = 4,1-43 nM) dan voor ET-B-receptoren (Ki = 38-730 nM). Bosentan antagoneert specifiek ET-receptoren en bindt niet aan andere receptoren.

   1.3 RATIONALE VOOR HET UITVOEREN VAN HET ONDERZOEK

   Hoewel een ASS een gemakkelijk te corrigeren afwijking lijkt, hebben patiënten met een herstelde ASS een slechtere prognose dan patiënten in een controlegroep, vooral in aanwezigheid van PAH, wat een achtvoudig grotere kans op functionele beperkingen oplevert. In de Euroheart-enquête was PAH aanwezig bij 12% van de patiënten met een gesloten ASS. Of het zinvol is om milde tot matige pulmonale vasculaire aandoeningen na herstel van een ASS te behandelen met een specifieke PAH-behandeling om een ​​positief effect te hebben op het inspanningsvermogen en zelfs op de uitkomst, moet nog worden geëvalueerd.

   Zoals uiteengezet in paragraaf 1.1, waren de onderzoekers in staat om patiënten met een milde vorm van longvaatziekte te identificeren met behulp van echocardiografie bij inspanning op de fiets. Patiënten met een ASS hersteld na de leeftijd van 40 jaar bleken een hogere PVR te hebben in vergelijking met gezonde controles. Bovendien was bij oudere patiënten een hogere mPAP bij diagnose een onafhankelijke voorspeller voor het optreden van late atriale aritmieën.

   Daarom zal de huidige studie onderzoeken of bosentan een gunstig effect heeft op PVR zoals gemeten met fietsstress-echocardiografie bij patiënten met herstelde ASS en WHO FC II milde pulmonale vasculaire ziekte met behulp van dynamische PVR als een surrogaat eindpunt.

   1.3.1 DOSERING EN DOSERING

   De behandeling wordt gestart met een dosis van 62,5 mg tweemaal daags gedurende 4 weken en vervolgens verhoogd tot de onderhoudsdosis van 125 mg tweemaal daags gedurende 12 weken.

   Dosering bij oudere patiënten: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.

2. STUDIE DOELSTELLINGEN

   Het primaire werkzaamheidsdoel is het beoordelen van de werkzaamheid van de tweevoudig actieve endothelinereceptorantagonist bosentan bij patiënten met lichte tot matige PAH van WHO functionele klasse II na chirurgische of interventionele sluiting van een ASS.

3. STUDIE ONTWERP

Dit is een prospectieve, monocentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde pilotstudie ter evaluatie van de werkzaamheid van de duaal actieve endothelinereceptorantagonist bosentan bij patiënten met WHO FC II, milde pulmonale vasculaire ziekte na herstel van ASS.

4 STATISTISCHE METHODEN EN BEPALING VAN DE STEEKPROEFGROOTTE

De nulhypothese van het onderzoek is dat bij patiënten die een specifieke PAH-behandeling krijgen, geen verandering in PVR wordt waargenomen. Dit onderzoek heeft tot doel de werkzaamheid van bosentan aan te tonen voor het verlagen van de PVR, zoals vastgesteld door middel van fietsinspanningsechocardiografie bij patiënten met chirurgisch of transkatheter gesloten ASS.

5 RANDOMISERING

Patiënten worden willekeurig toegewezen aan behandelingsgroepen met een gelijke kans op toewijzing aan elke behandelingsarm (toewijzingsverhouding 1:1). Het randomisatieschema wordt gegenereerd met behulp van gevalideerde software. De onderzoekers blijven blind voor het randomisatieschema totdat de definitieve database is vergrendeld. Het randomisatieschema wordt alleen onderzocht als er sprake is van een calamiteit. Een dergelijke pauze moet duidelijk worden gedocumenteerd.

6 STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING

Aangezien de onderzoeksopzet wordt beschouwd als een pilotproef, is deze in de eerste plaats gericht op het definiëren van gemiddelden en standaarddeviaties in beide behandelingsarmen om toekomstige berekeningen van de steekproefomvang mogelijk te maken.