Bosentan pro mírné plicní vaskulární onemocnění u pacientů s AS. (BOMPA)

1. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

   1.1 LÉKAŘSKÉ POZADÍ

   Defekt síňového septa (ASD) představuje přibližně 10 % všech vrozených srdečních vad a je třetí nejčastější formou vrozené srdeční vady. Výskyt vrozených srdečních vad v Belgii je 1 %, přičemž ASD tvoří 25 % případů (Údaje z databáze vrozených srdečních chorob UZ Leuven.) Vyznačuje se volnou komunikací mezi levou a pravou síní, může mít podobu defektu ostium secundum (v oblasti fossa ovalis); defekt ostium primum (v dolní části septa síní a spojený s mitrální regurgitací) nebo defekt sinus venosus (v septu horní síně a spojený s anomální drenáží jedné nebo více plicních žil)

   U pacientů s defektem septa síní (ASD) se zpočátku projevuje levopravý zkrat, který může způsobit zvýšené tlaky v plicnici v klidu a/nebo během zátěže. Tento trvale zvýšený průtok krve v plicích však také způsobuje progresivní léze plicní vaskulatury, jak poprvé popsali Heath a Edwards. Dřívější stadia se projevují mediální hypertrofií a/nebo intimální proliferací a jsou do značné míry reverzibilní po uzavření defektu. Pozdější stadia jsou však nevratná: původ plicní arteriální hypertenze (PAH). Toto objemové a tlakové přetížení pravého srdce může nakonec vést k srdečnímu selhání a/nebo arytmiím. Když PVR překročí systémovou rezistenci, je zkrat obrácený (pravo-levý zkrat), což vede k systémové arteriální desaturaci (a souvisejícím následkům: polyglobulie, hyperurikemie, snížená funkce ledvin a abnormální koagulace): Eisenmengerův syndrom (ES). Když se později v životě vyvinou okluzivní fibrotické léze, uzavření ASD, i když je stále proveditelné, nemusí vést k úplné normalizaci tlaku v plicnici. Navíc se ukázalo, že uzavření po 40. roce věku je spojeno s horším výsledkem. Bylo navrženo, že abnormální zvýšení tlaku v plicnici během cvičení odráží mírné onemocnění plicních cév. Tlaky v plicnici jsou však definovány jak srdečním výdejem, tak odporem plicních cév. Během cvičení je vztah mezi tlaky v plicnici a srdečním výdejem mírně křivočarý kvůli přirozené roztažitelnosti plicních arteriol. Pomocí cyklistické zátěžové echokardiografie lze odhadnout plicní vaskulární rezistenci buď jako poměr tlaku v plicnici a srdečního výdeje v každém stadiu (celková PVR), nebo pomocí lineární regresní analýzy grafů tlak-průtok (dynamická PVR).

   Předpokládá se, že prognóza pacientů s neopravenými ASD je zkrácena a náprava může zabránit selhání pravé komory (RV), plicní hypertenzi, tromboembolickým příhodám a síňovým dysrytmiím. Takže, když je vada objevena brzy, ASD je obvykle uzavřena v dětství, pokud není vada považována za klinicky nevýznamnou. Někdy, protože většina pacientů s izolovaným ASD je v dětství asymptomatická, se ASD dostává do lékařské péče ve vyšším věku.

   Pacienti s korigovaným ASD mají horší prognózu než pacienti v kontrolní skupině, zejména v přítomnosti PAH, která poskytuje osminásobně zvýšenou pravděpodobnost funkčních omezení. V průzkumu Euroheart byla PAH přítomna u 12 % pacientů s uzavřeným PAS. Protože PAH je progresivní onemocnění, včasná diagnostika a léčba mohou u těchto pacientů zlepšit výsledky.

   První analýza dat získaných z registru ASD ukázala, že u pacientů s ASD uzavřeným transkatétrem byl mPAP jediným nezávislým prediktorem síňové arytmie po opravě ASD. Naše první prospektivní studie navíc ukázala, že je možné identifikovat pacienty s mírným plicním vaskulárním onemocněním pomocí zátěžové echokardiografie a že pacienti s ASD uzavřeným v pozdějším věku nebyli schopni snížit plicní vaskulární rezistenci během zátěže, což vedlo k vyšší pulmonální vaskulární rezistenci při maximální cvičení ve srovnání s kontrolní skupinou. To se odrazilo ve strmějším grafu tlak-průtok ve srovnání se zdravými kontrolami. Ukázalo se, že endotelin ovlivňuje vazomotorický tonus, zejména během cvičení. Kromě toho Faoro et al prokázali, že bosentan snižoval plicní vaskulární rezistenci, jak bylo hodnoceno pomocí grafů tlak-průtok během hypoxie. Proto byla tato studie navržena tak, aby vyhodnotila účinek duálního antagonisty endotelinového receptoru na celkovou plicní vaskulární rezistenci během cvičení u starší populace pacientů s ASD.

   1.2 DROGOVÝ PROFIL

   Mechanismus působení

   Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou k receptorům endotelinu A i B (ET-A a ET-B). Bosentan snižuje plicní i systémovou vaskulární rezistenci, což vede ke zvýšení srdečního výdeje bez zvýšení srdeční frekvence.

   Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vazokonstriktorů a může také podporovat fibrózu, buněčnou proliferaci, srdeční hypertrofii a remodelaci a je prozánětlivý. Tyto účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na receptory ET-A a ET-B umístěné v endotelu a buňkách hladkého svalstva cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšené u několika kardiovaskulárních poruch a onemocnění pojivové tkáně, včetně plicní arteriální hypertenze, sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což naznačuje patogenní roli ET-1 v těchto onemocněních. nemocí. U plicní arteriální hypertenze a srdečního selhání, v nepřítomnosti antagonismu endotelinového receptoru, zvýšené koncentrace ET-1 silně korelují se závažností a prognózou těchto onemocnění.

   Bosentan soutěží s vazbou ET-1 a dalších ET peptidů na ET-A i ET-B receptory, s mírně vyšší afinitou k ET-A receptorům (Ki = 4,1-43 nM) než k ET-B receptorům (Ki = 38-730 nM). Bosentan specificky antagonizuje ET receptory a neváže se na jiné receptory.

   1.3 ODŮVODNĚNÍ PROVEDENÍ STUDIE

   Ačkoli se ASD zdá být snadno opravitelným defektem, pacienti s opraveným ASD mají horší prognózu než pacienti v kontrolní skupině, zejména v přítomnosti PAH, která poskytuje osminásobně zvýšenou pravděpodobnost funkčních omezení. V průzkumu Euroheart byla PAH přítomna u 12 % pacientů s uzavřeným PAS. Zda je užitečné léčit mírné až středně těžké plicní vaskulární onemocnění po úpravě ASD specifickou léčbou PAH, aby mělo pozitivní účinek na zátěžovou kapacitu a dokonce i na výsledný výsledek, je stále třeba posoudit.

   Jak je uvedeno v části 1.1, výzkumníci byli schopni identifikovat pacienty s mírným plicním vaskulárním onemocněním pomocí echokardiografie na kole. Zdá se, že pacienti s ASD opraveným po dosažení věku 40 let měli vyšší PVR ve srovnání se zdravými kontrolami. Navíc u starších pacientů byla vyšší mPAP při diagnóze nezávislým prediktorem pro výskyt pozdních síňových arytmií.

   Tato studie proto bude zkoumat, zda má bosentan příznivý účinek na PVR, jak bylo měřeno zátěžovou echokardiografií na kole u pacientů s opraveným ASD a mírným plicním vaskulárním onemocněním WHO FC II s použitím dynamické PVR jako náhradního koncového bodu.

   1.3.1 DÁVKA A DÁVKOVÁNÍ

   Léčba bude zahájena dávkou 62,5 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů a poté bude zvýšena na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně po dobu 12 týdnů.

   Dávkování u starších pacientů: U pacientů starších 65 let není nutná žádná úprava dávkování.

2. STUDIJNÍ CÍLE

   Primárním cílem účinnosti je posoudit účinnost duálně aktivního antagonisty endotelinového receptoru bosentanu u pacientů s mírnou až středně těžkou PAH funkční třídy II podle WHO po chirurgickém nebo intervenčním uzavření ASD.

3. STUDOVAT DESIGN

Toto je prospektivní, monocentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie k hodnocení účinnosti duálně aktivního antagonisty endotelinového receptoru bosentanu u pacientů s WHO FC II, mírným plicním vaskulárním onemocněním po úpravě ASD.

4 STATISTICKÉ METODY A STANOVENÍ VELIKOSTI VZORKU

Nulová hypotéza studie je, že u pacientů léčených specifickou PAH nebyla pozorována žádná změna PVR. Tato studie si klade za cíl prokázat účinnost bosentanu na snížení PVR, jak byla hodnocena zátěžovou echokardiografií na kole u pacientů s chirurgicky nebo transkatétrově uzavřenou ASD.

5 RANDOMIZACE

Pacienti budou náhodně rozděleni do léčebných skupin se stejnou pravděpodobností zařazení do každého léčebného ramene (poměr přidělování 1:1). Plán randomizace bude generován pomocí ověřeného softwaru. Vyšetřovatelé zůstanou zaslepeni k plánu randomizace, dokud nebude uzamčena konečná databáze. Plán randomizace bude přezkoumán pouze v případě, že to bude vyžadovat mimořádná událost. Každé takové přerušení by mělo být jasně zdokumentováno.

6 UKÁZKOVÝ VÝPOČET VELIKOSTI

Vzhledem k tomu, že návrh studie je považován za pilotní, je primárně zaměřen na definování průměrů a směrodatných odchylek v obou léčebných ramenech, aby bylo možné provádět budoucí výpočty velikosti vzorku.