Bosentan para la enfermedad vascular pulmonar leve en pacientes con asd. (BOMPA)

1. INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO

   1.1 ANTECEDENTES MÉDICOS

   La comunicación interauricular (CIA) representa aproximadamente el 10 % de todas las enfermedades cardíacas congénitas y es la tercera forma más común de defecto cardíaco congénito. La incidencia de cardiopatías congénitas en Bélgica es del 1 %, y los TEA representan el 25 % de los casos (datos de la base de datos de cardiopatías congénitas UZ Leuven). Caracterizado por una comunicación libre entre la aurícula derecha e izquierda, puede tomar la forma de un defecto ostium secundum (en la región de la fosa oval); un defecto de ostium primum (en la parte inferior del tabique interauricular y asociado con insuficiencia mitral) o un defecto del seno venoso (en la parte superior del tabique interauricular y asociado con drenaje anómalo de una o más venas pulmonares)

   Los pacientes con comunicación interauricular (ASD, por sus siglas en inglés) presentan inicialmente un cortocircuito de izquierda a derecha, que puede causar presiones arteriales pulmonares elevadas en reposo y/o durante el ejercicio. Sin embargo, este flujo sanguíneo pulmonar persistentemente elevado también causa lesiones progresivas de la vasculatura pulmonar, como lo describieron por primera vez Heath y Edwards. Las primeras etapas se presentan con hipertrofia medial y/o proliferación de la íntima y son en gran parte reversibles después del cierre del defecto. Las etapas posteriores, sin embargo, son irreversibles: el origen de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Eventualmente, esta sobrecarga de volumen y presión del corazón derecho puede conducir a insuficiencia cardíaca y/o arritmias. A medida que la PVR supera la resistencia sistémica, el shunt se invierte (shunt de derecha a izquierda) y conduce a la desaturación arterial sistémica (y las consecuencias relacionadas: poliglobulia, hiperuricemia, disminución de la función renal y coagulación anormal): el síndrome de Eisenmenger (ES). Cuando las lesiones fibróticas oclusivas se han desarrollado más tarde en la vida, el cierre de la ASD, aunque todavía es factible, puede no resultar en la normalización completa de las presiones de la arteria pulmonar. Además, se ha demostrado que el cierre después de los 40 años se asocia con peor evolución. Se ha sugerido que un aumento anormal en las presiones de la arteria pulmonar durante el ejercicio refleja una enfermedad vascular pulmonar leve. Sin embargo, las presiones de la arteria pulmonar se definen tanto por el gasto cardíaco como por la resistencia vascular pulmonar. Durante el ejercicio, la relación entre las presiones de la arteria pulmonar y el gasto cardíaco es ligeramente curvilínea debido a la distensibilidad natural de las arteriolas pulmonares. Con la ecocardiografía de esfuerzo en bicicleta, la resistencia vascular pulmonar se puede estimar como una relación entre la presión de la arteria pulmonar y el gasto cardíaco en cada etapa (RPM total) o mediante el análisis de regresión lineal de las gráficas de presión-flujo (RVP dinámica).

   Se cree que el pronóstico de los pacientes con ASD no reparados se acorta y la reparación puede evitar la falla del ventrículo derecho (VD), la hipertensión pulmonar, los eventos tromboembólicos y las arritmias auriculares. Por lo tanto, cuando el defecto se descubre temprano, un ASD generalmente se cierra en la infancia, a menos que se considere que el defecto no es clínicamente significativo. A veces, como la mayoría de los pacientes con un TEA aislado son asintomáticos durante la infancia, un TEA requiere atención médica a una edad más avanzada.

   Los pacientes con TEA corregida tienen peor pronóstico que los pacientes de un grupo control, especialmente en presencia de HAP, lo que confiere una probabilidad ocho veces mayor de limitaciones funcionales. En la encuesta Euroheart, la PAH estuvo presente en el 12 % de los pacientes con TEA cerrado. Dado que la PAH es una enfermedad progresiva, el diagnóstico y el tratamiento tempranos pueden mejorar el resultado en estos pacientes.

   Un primer análisis de los datos obtenidos del registro de CIA mostró que en los pacientes con CIA cerrados con transcatéter, la PAPm fue el único predictor independiente de arritmia auricular después de la reparación de la CIA. Además, nuestro primer estudio prospectivo mostró que es posible identificar pacientes con enfermedad vascular pulmonar leve mediante ecocardiografía de estrés y que los pacientes con una CIA cerrada a una edad más avanzada no pudieron disminuir la resistencia vascular pulmonar durante el ejercicio, lo que resultó en una mayor resistencia vascular pulmonar en ejercicio máximo en comparación con un grupo de control. Esto se reflejó en un gráfico de presión-flujo más pronunciado en comparación con los controles sanos. Se ha demostrado que la endotelina influye en el tono vasomotor, especialmente durante el ejercicio. Además, Faoro et al demostraron que el bosentán disminuyó la resistencia vascular pulmonar evaluada con gráficos de presión-flujo durante la hipoxia. Por lo tanto, este estudio fue diseñado para evaluar el efecto de un antagonista dual del receptor de la endotelina sobre la resistencia vascular pulmonar total durante el ejercicio en una población de pacientes con TEA de mayor edad.

   1.2 PERFIL DE DROGAS

   Mecanismo de acción

   Bosentan es un antagonista dual de los receptores de endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ET-A y ET-B). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, lo que resulta en un aumento del gasto cardíaco sin aumentar la frecuencia cardíaca.

   La neurohormona endotelina-1 (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes que se conocen y también puede promover la fibrosis, la proliferación celular, la hipertrofia cardíaca y la remodelación, y es proinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a los receptores ET-A y ET-B ubicados en el endotelio y las células del músculo liso vascular. Las concentraciones de ET-1 en los tejidos y el plasma aumentan en varios trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conjuntivo, incluida la hipertensión arterial pulmonar, la esclerodermia, la insuficiencia cardíaca aguda y crónica, la isquemia miocárdica, la hipertensión sistémica y la aterosclerosis, lo que sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estos enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar y la insuficiencia cardíaca, en ausencia de antagonismo del receptor de la endotelina, las concentraciones elevadas de ET-1 están fuertemente correlacionadas con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

   Bosentan compite con la unión de ET-1 y otros péptidos ET a los receptores ET-A y ET-B, con una afinidad ligeramente mayor por los receptores ET-A (Ki = 4,1-43 nM) que por los receptores ET-B (Ki = 38-730 nM). Bosentan antagoniza específicamente los receptores ET y no se une a otros receptores.

   1.3 FUNDAMENTO PARA REALIZAR EL ESTUDIO

   Aunque una CIA parece un defecto fácilmente corregible, los pacientes con una CIA reparada tienen un peor pronóstico que los pacientes de un grupo control, especialmente en presencia de HAP, lo que confiere una probabilidad ocho veces mayor de limitaciones funcionales. En la encuesta Euroheart, la PAH estuvo presente en el 12 % de los pacientes con TEA cerrado. Aún debe evaluarse si es útil tratar la enfermedad vascular pulmonar de leve a moderada después de la reparación de una CIA con un tratamiento específico de la HAP para tener un efecto positivo sobre la capacidad de ejercicio e incluso el resultado.

   Como se describe en la sección 1.1, los investigadores pudieron identificar a los pacientes con enfermedad vascular pulmonar leve mediante ecocardiografía de ejercicio en bicicleta. Los pacientes con un ASD reparado después de la edad de 40 años parecían tener un PVR más alto en comparación con los controles sanos. Además, en los pacientes mayores, una PAPm más alta al momento del diagnóstico fue un predictor independiente de la aparición de arritmias auriculares tardías.

   Por lo tanto, el presente estudio investigará si el bosentán tiene un efecto beneficioso sobre la RVP medida con ecocardiografía de esfuerzo en bicicleta en pacientes con TEA reparada y enfermedad vascular pulmonar leve según el FC II de la OMS utilizando la RVP dinámica como criterio de valoración alternativo.

   1.3.1 DOSIS Y POSOLOGÍA

   El tratamiento se iniciará con una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas y luego se aumentará a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día durante 12 semanas.

   Dosis en pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años.

2. OBJETIVOS DEL ESTUDIO

   El principal objetivo de eficacia es evaluar la eficacia del antagonista dual activo del receptor de la endotelina bosentán en pacientes con HAP leve a moderada de clase funcional II de la OMS después del cierre quirúrgico o intervencionista de una CIA.

3. DISEÑO DEL ESTUDIO

Este es un estudio piloto prospectivo, monocéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia del antagonista activo dual del receptor de endotelina bosentan en pacientes con enfermedad vascular pulmonar leve WHO FC II después de la reparación de ASD.

4 MÉTODOS ESTADÍSTICOS Y DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

La hipótesis nula del estudio es que en los pacientes que reciben tratamiento específico para la HAP no se observa ningún cambio en la RVP. Este ensayo tiene como objetivo demostrar la eficacia de bosentan para reducir la RVP evaluada mediante ecocardiografía de ejercicio en bicicleta en pacientes con TEA cerrada quirúrgicamente o transcatéter.

5 ALEATORIZACIÓN

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento con igual probabilidad de asignación a cada brazo de tratamiento (proporción de asignación 1:1). El calendario de aleatorización se generará utilizando un software validado. Los investigadores permanecerán cegados al cronograma de aleatorización hasta que se bloquee la base de datos final. El programa de aleatorización se examinará solo si lo requiere una emergencia. Cualquier ruptura de este tipo debe documentarse claramente.

6 CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

Dado que el diseño del estudio se considera un ensayo piloto, su principal objetivo es definir las medias y las desviaciones estándar en ambos brazos de tratamiento para permitir futuros cálculos del tamaño de la muestra.