Бозентан для лечения легкого заболевания легких у пациентов с астмой. (BOMPA)

1. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

   1.1 МЕДИЦИНСКОЕ ОПИСАНИЕ

   Дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) составляет примерно 10% всех врожденных пороков сердца и является третьей наиболее распространенной формой врожденного порока сердца. Заболеваемость врожденными пороками сердца в Бельгии составляет 1%, при этом на долю РАС приходится 25% случаев (данные из базы данных врожденных пороков сердца UZ Leuven.) Характеризуется свободным сообщением между левым и правым предсердиями, может иметь форму дефекта ostium secundum (в области овальной ямки); дефект ostium primum (в нижней части межпредсердной перегородки и связанный с митральной регургитацией) или дефект венозного синуса (в верхней части межпредсердной перегородки и связанный с аномальным дренажем одной или нескольких легочных вен)

   Пациенты с дефектом межпредсердной перегородки (ДМПП) изначально имеют сброс крови слева направо, что может вызвать повышение давления в легочной артерии в покое и/или во время физической нагрузки. Однако этот постоянно повышенный легочный кровоток также вызывает прогрессирующие поражения легочной сосудистой сети, как это впервые описано Хитом и Эдвардсом. Более ранние стадии проявляются медиальной гипертрофией и/или пролиферацией интимы и в значительной степени обратимы после закрытия дефекта. Более поздние стадии, однако, необратимы: возникает легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). В конечном итоге эта перегрузка правого сердца объемом и давлением может привести к сердечной недостаточности и/или аритмиям. Поскольку ЛСС превышает системное сопротивление, шунт реверсируется (шунт справа налево), что приводит к системной артериальной десатурации (и связанным с этим последствиям: полиглобулия, гиперурикемия, снижение функции почек и аномальная коагуляция): синдром Эйзенменгера (ЭС). Когда в более позднем возрасте развились окклюзионные фиброзные поражения, закрытие ДМПП, хотя и возможное, может не привести к полной нормализации давления в легочной артерии. Более того, было показано, что закрытие в возрасте после 40 лет связано с худшим исходом. Было высказано предположение, что аномальное повышение давления в легочной артерии во время физической нагрузки отражает легкое заболевание легочных сосудов. Однако давление в легочной артерии определяется как сердечным выбросом, так и сопротивлением легочных сосудов. Во время физической нагрузки соотношение между давлением в легочной артерии и сердечным выбросом слегка криволинейно из-за естественной растяжимости легочных артериол. С помощью велоэргометрической стресс-эхокардиографии сопротивление легочных сосудов можно оценить либо как отношение давления в легочной артерии к сердечному выбросу на каждом этапе (общий ЛСС), либо с помощью линейного регрессионного анализа графиков давление-расход (динамический ЛСС).

   Считается, что прогноз у пациентов с нелеченными ДМПП сокращается, а восстановление позволяет избежать правожелудочковой (ПЖ) недостаточности, легочной гипертензии, тромбоэмболических осложнений и предсердных аритмий. Так, при раннем обнаружении дефекта ДМПП обычно закрывается в детском возрасте, если дефект не считается клинически значимым. Иногда, поскольку большинство пациентов с изолированным РАС в детстве не имеют симптомов, РАС обращается к врачу в более старшем возрасте.

   Пациенты с корригированным ДМПП имеют худший прогноз, чем пациенты в контрольной группе, особенно при наличии ЛАГ, что дает восьмикратное увеличение вероятности функциональных ограничений. При обследовании Euroheart ЛАГ присутствовала у 12% пациентов с закрытым ДМПП. Поскольку ЛАГ является прогрессирующим заболеванием, ранняя диагностика и лечение могут улучшить исход у этих пациентов.

   Первый анализ данных, полученных из реестра ДМПП, показал, что у пациентов с транскатетерным закрытым ДМПП единственным независимым предиктором предсердной аритмии после пластики ДМПП был mPAP. Кроме того, наше первое проспективное исследование показало, что с помощью стресс-эхокардиографии можно идентифицировать пациентов с легким заболеванием легочных сосудов, а у пациентов с закрытой ДМПП в более позднем возрасте не удалось снизить легочное сосудистое сопротивление во время физической нагрузки, что привело к более высокому легочному сосудистому сопротивлению при нагрузке. максимальная нагрузка по сравнению с контрольной группой. Это отразилось на более крутом графике зависимости давления от потока по сравнению со здоровым контролем. Показано, что эндотелин влияет на вазомоторный тонус, особенно во время физических упражнений. Более того, Faoro и соавт. показали, что бозентан снижал сопротивление легочных сосудов, что оценивалось по графикам давление-поток во время гипоксии. Таким образом, это исследование было разработано для оценки влияния двойного антагониста эндотелиновых рецепторов на общее легочное сосудистое сопротивление во время физической нагрузки у пожилых пациентов с РАС.

   1.2 ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРОФИЛЬ

   Механизм действия

   Бозентан является двойным антагонистом эндотелиновых рецепторов (ERA), обладающим сродством к эндотелиновым рецепторам A и B (ET-A и ET-B). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

   Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных известных вазоконстрикторов, а также может способствовать фиброзу, пролиферации клеток, гипертрофии и ремоделированию сердца и является провоспалительным. Эти эффекты опосредованы связыванием эндотелина с рецепторами ET-A и ET-B, расположенными в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Концентрации ET-1 в тканях и плазме повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваниях соединительной ткани, включая легочную артериальную гипертензию, склеродермию, острую и хроническую сердечную недостаточность, ишемию миокарда, системную гипертензию и атеросклероз, что позволяет предположить патогенную роль ET-1 в этих заболеваниях. болезни. При легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма к эндотелиновым рецепторам повышенные концентрации ET-1 сильно коррелируют с тяжестью и прогнозом этих заболеваний.

   Бозентан конкурирует за связывание ЕТ-1 и других ЕТ-пептидов как с рецепторами ЕТ-А, так и с рецепторами ЕТ-В, с несколько более высоким сродством к рецепторам ЕТ-А (Ki = 4,1-43 нМ), чем к рецепторам ЕТ-В (Ki = 38-730 нМ). Бозентан специфически противодействует рецепторам ET и не связывается с другими рецепторами.

   1.3 ОБОСНОВАНИЕ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

   Хотя ДМПП кажется легко поддающимся коррекции дефектом, у пациентов с восстановленным ДМПП прогноз хуже, чем у пациентов в контрольной группе, особенно при наличии ЛАГ, что дает восьмикратное увеличение вероятности функциональных ограничений. При обследовании Euroheart ЛАГ присутствовала у 12% пациентов с закрытым ДМПП. Полезно ли лечить легочные сосудистые заболевания легкой и средней степени тяжести после восстановления ДМПП с помощью специфического лечения ЛАГ, чтобы оказать положительное влияние на толерантность к физической нагрузке и даже исход, еще предстоит оценить.

   Как указано в разделе 1.1, исследователи смогли выявить пациентов с легким заболеванием легочных сосудов с помощью эхокардиографии с велотренажером. У пациентов с ДМПП, репарированных после 40 лет, ЛСС был выше по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Более того, у пожилых пациентов более высокое значение mPAP на момент постановки диагноза было независимым предиктором возникновения поздних предсердных аритмий.

   Таким образом, в настоящем исследовании будет изучено, оказывает ли бозентан благотворное влияние на ЛСС, измеренное с помощью велоэргометрической стресс-эхокардиографии, у пациентов с восстановленным ДМПП и легочным сосудистым заболеванием II ФК ВОЗ с использованием динамического ЛСС в качестве суррогатной конечной точки.

   1.3.1 ДОЗА И ДОЗИРОВКА

   Лечение будет начато с дозы 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, а затем увеличено до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день в течение 12 недель.

   Дозировка у пациентов пожилого возраста: у пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

2. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

   Основная цель исследования эффективности заключается в оценке эффективности бозентана, антагониста эндотелиновых рецепторов с двойной активностью, у пациентов с легочной артериальной гипертензией II функционального класса ВОЗ после хирургического или интервенционного закрытия ДМПП.

3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это проспективное, моноцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование для оценки эффективности бозентана, антагониста эндотелиновых рецепторов двойного действия, у пациентов с ФК II по ВОЗ, легким заболеванием легочных сосудов после коррекции ДМПП.

4 СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ

Нулевая гипотеза исследования состоит в том, что у пациентов, получающих специфическое лечение ЛАГ, не наблюдается изменения ЛСС. Это исследование направлено на то, чтобы продемонстрировать эффективность бозентана для снижения ЛСС по данным эхокардиографии с велотренажером у пациентов с хирургическим или транскатетерным закрытым ДМПП.

5 РАНДОМИЗАЦИЯ

Пациенты будут случайным образом распределены по группам лечения с равной вероятностью назначения в каждую группу лечения (соотношение распределения 1:1). График рандомизации будет создан с использованием проверенного программного обеспечения. Исследователи не будут знать график рандомизации до тех пор, пока не будет заблокирована окончательная база данных. График рандомизации будет рассматриваться только в случае крайней необходимости. Любой такой перерыв должен быть четко задокументирован.

6 РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ

Поскольку дизайн исследования считается пилотным, оно в первую очередь направлено на определение средних значений и стандартных отклонений в обеих группах лечения, чтобы в будущем можно было рассчитать размер выборки.