Bosentana para doença vascular pulmonar leve em pacientes com autismo. (BOMPA)

1. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO

   1.1 FORMAÇÃO MÉDICA

   A comunicação interatrial (CIA) representa aproximadamente 10% de todas as cardiopatias congênitas e é a terceira forma mais comum de cardiopatia congênita. A incidência de cardiopatia congênita na Bélgica é de 1%, com TEA respondendo por 25% dos casos (dados do banco de dados de cardiopatias congênitas UZ Leuven.) Caracterizado por uma comunicação livre entre os átrios esquerdo e direito, pode assumir a forma de defeito ostium secundum (na região da fossa ovalis); um defeito do ostium primum (na parte inferior do septo atrial e associado à regurgitação mitral) ou um defeito do seio venoso (no septo atrial superior e associado à drenagem anômala de uma ou mais veias pulmonares)

   Pacientes com comunicação interatrial (CIA) apresentam inicialmente um shunt esquerda-direita, que pode causar elevação da pressão arterial pulmonar em repouso e/ou durante o exercício. No entanto, esse fluxo sanguíneo pulmonar persistentemente elevado também causa lesões progressivas da vasculatura pulmonar, conforme descrito pela primeira vez por Heath e Edwards. Os estágios iniciais apresentam hipertrofia medial e/ou proliferação intimal e são amplamente reversíveis após o fechamento do defeito. As fases posteriores, porém, são irreversíveis: a origem da hipertensão arterial pulmonar (HAP). Eventualmente, essa sobrecarga de volume e pressão do coração direito pode levar à insuficiência cardíaca e/ou arritmias. À medida que a RVP excede a resistência sistêmica, o shunt é revertido (shunt da direita para a esquerda) levando à dessaturação arterial sistêmica (e as consequências relacionadas: poliglobulia, hiperuricemia, diminuição da função renal e coagulação anormal): a síndrome de Eisenmenger (SE). Quando as lesões fibróticas oclusivas se desenvolvem mais tarde na vida, o fechamento do DSA, embora ainda viável, pode não resultar na normalização completa das pressões da artéria pulmonar. Além disso, foi demonstrado que o fechamento após os 40 anos está associado a um pior resultado. Tem sido sugerido que um aumento anormal nas pressões da artéria pulmonar durante o exercício reflete doença vascular pulmonar leve. No entanto, as pressões da artéria pulmonar são definidas tanto pelo débito cardíaco quanto pela resistência vascular pulmonar. Durante o exercício, a relação entre as pressões da artéria pulmonar e o débito cardíaco é ligeiramente curvilínea devido à distensibilidade natural das arteríolas pulmonares. Usando a ecocardiografia de estresse em bicicleta, a resistência vascular pulmonar pode ser estimada como uma razão entre a pressão da artéria pulmonar e o débito cardíaco em cada estágio (RPV total) ou usando a análise de regressão linear dos gráficos pressão-fluxo (RPV dinâmico).

   Acredita-se que o prognóstico de pacientes com DSA não reparados seja encurtado e o reparo pode evitar insuficiência ventricular direita (VD), hipertensão pulmonar, eventos tromboembólicos e arritmias atriais. Assim, quando o defeito é descoberto precocemente, um TEA geralmente é fechado na infância, a menos que o defeito seja considerado sem importância clínica. Às vezes, como a maioria dos pacientes com TEA isolado é assintomática durante a infância, um TEA chega ao atendimento médico em uma idade mais avançada.

   Pacientes com TEA corrigido têm pior prognóstico do que pacientes do grupo controle, principalmente na presença de HAP, o que confere probabilidade oito vezes maior de limitações funcionais. No inquérito Euroheart, a HAP esteve presente em 12% dos doentes com CIA fechada. Como a HAP é uma doença progressiva, o diagnóstico e o tratamento precoces podem melhorar o prognóstico desses pacientes.

   Uma primeira análise dos dados obtidos do registro de DSA mostrou que nos pacientes com DSA fechada por cateter, o mPAP foi o único preditor independente de arritmia atrial após o reparo do DSA. Além disso, nosso primeiro estudo prospectivo mostrou que é possível identificar pacientes com doença vascular pulmonar leve por meio de ecocardiografia de estresse e que pacientes com CIA fechada em idade avançada não conseguiram diminuir a resistência vascular pulmonar durante o exercício, resultando em resistência vascular pulmonar mais elevada em pico do exercício quando comparado a um grupo controle. Isso se refletiu em um gráfico de fluxo de pressão mais íngreme quando comparado a controles saudáveis. A endotelina mostrou influenciar o tônus ​​vasomotor, especialmente durante o exercício. Além disso, Faoro et al mostraram que o bosentano diminuiu a resistência vascular pulmonar conforme avaliado com gráficos pressão-fluxo durante hipóxia. Portanto, este estudo foi projetado para avaliar o efeito de um antagonista do receptor de endotelina duplo na resistência vascular pulmonar total durante o exercício em uma população de pacientes idosos com TEA.

   1.2 PERFIL DO MEDICAMENTO

   Mecanismo de ação

   A bosentana é um antagonista duplo do receptor da endotelina (ERA) com afinidade para os receptores da endotelina A e B (ET-A e ET-B). A bosentana diminui a resistência vascular pulmonar e sistêmica, resultando em aumento do débito cardíaco sem aumentar a frequência cardíaca.

   O neuro-hormônio endotelina-1 (ET-1) é um dos mais potentes vasoconstritores conhecidos e também pode promover fibrose, proliferação celular, hipertrofia cardíaca e remodelação e é pró-inflamatório. Esses efeitos são mediados pela ligação da endotelina aos receptores ET-A e ET-B localizados no endotélio e nas células musculares lisas vasculares. As concentrações de ET-1 nos tecidos e no plasma estão aumentadas em vários distúrbios cardiovasculares e doenças do tecido conjuntivo, incluindo hipertensão arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiência cardíaca aguda e crônica, isquemia miocárdica, hipertensão sistêmica e aterosclerose, sugerindo um papel patogênico da ET-1 nesses casos. doenças. Na hipertensão arterial pulmonar e insuficiência cardíaca, na ausência de antagonismo do receptor de endotelina, concentrações elevadas de ET-1 estão fortemente correlacionadas com a gravidade e prognóstico dessas doenças.

   A bosentana compete com a ligação de ET-1 e outros peptídeos ET aos receptores ET-A e ET-B, com uma afinidade ligeiramente maior para os receptores ET-A (Ki = 4,1-43 nM) do que para os receptores ET-B (Ki = 38-730 nM). A bosentana antagoniza especificamente os receptores ET e não se liga a outros receptores.

   1.3 JUSTIFICATIVA PARA A REALIZAÇÃO DO ESTUDO

   Embora um DSA pareça um defeito facilmente corrigível, pacientes com DSA reparado têm um prognóstico pior do que pacientes em um grupo controle, especialmente na presença de HAP, o que confere uma probabilidade oito vezes maior de limitações funcionais. No inquérito Euroheart, a HAP esteve presente em 12% dos doentes com CIA fechada. Se é útil tratar a doença vascular pulmonar leve a moderada após o reparo de um DSA com tratamento específico para HAP, a fim de ter um efeito positivo na capacidade de exercício e até mesmo no resultado, ainda precisa ser avaliado.

   Conforme descrito na seção 1.1, os investigadores foram capazes de identificar pacientes com doença vascular pulmonar leve usando ecocardiografia de exercício em bicicleta. Pacientes com TEA reparados após os 40 anos de idade parecem ter maior RVP quando comparados a controles saudáveis. Além disso, em pacientes mais velhos, uma PAPm mais alta no diagnóstico foi um preditor independente para a ocorrência de arritmias atriais tardias.

   Portanto, o presente estudo investigará se a bosentana tem um efeito benéfico na RVP medida com ecocardiografia sob estresse em bicicleta em pacientes com TEA reparado e doença vascular pulmonar leve FC II da OMS usando RVP dinâmica como um desfecho substituto.

   1.3.1 DOSE E POSOLOGIA

   O tratamento será iniciado com uma dose de 62,5 mg duas vezes ao dia durante 4 semanas e depois aumentada para a dose de manutenção de 125 mg duas vezes ao dia durante 12 semanas.

   Dosagem em pacientes idosos: Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com idade superior a 65 anos.

2. OBJETIVOS DO ESTUDO

   O objetivo primário da eficácia é avaliar a eficácia do antagonista ativo duplo do receptor da endotelina, bosentana, em pacientes com HAP leve a moderada da classe funcional II da OMS após o fechamento cirúrgico ou intervencionista de um DSA.

3. DESIGN DE ESTUDO

Este é um estudo piloto prospectivo, monocêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia do antagonista do receptor de endotelina ativo duplo, bosentana, em pacientes com doença vascular pulmonar leve FC II da OMS após reparo de ASD.

4 MÉTODOS ESTATÍSTICOS E DETERMINAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA

A hipótese nula do estudo é que em pacientes recebendo tratamento específico para HAP não se observa alteração na RVP. Este estudo tem como objetivo demonstrar a eficácia de bosentana para diminuir a RVP, conforme avaliado por ecocardiografia de exercício em bicicleta, em pacientes com TEA fechado cirurgicamente ou transcateter.

5 RANDOMIZAÇÃO

Os pacientes serão designados aleatoriamente para grupos de tratamento com igual probabilidade de atribuição a cada braço de tratamento (taxa de alocação 1:1). O cronograma de randomização será gerado usando um software validado. Os investigadores permanecerão cegos quanto ao cronograma de randomização até que o banco de dados final seja bloqueado. O cronograma de randomização será examinado apenas se exigido por uma emergência. Qualquer quebra desse tipo deve ser documentada claramente.

6 CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA

Como o desenho do estudo é considerado um ensaio piloto, ele visa principalmente definir médias e desvios padrão em ambos os braços de tratamento, a fim de permitir futuros cálculos de tamanho de amostra.