Bosentan w leczeniu łagodnej choroby naczyń płucnych u pacjentów z Asd. (BOMPA)

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

   1.1 WYKSZTAŁCENIE MEDYCZNE

   Ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) stanowi około 10% wszystkich wrodzonych wad serca i jest trzecią najczęstszą postacią wrodzonej wady serca. Częstość występowania wrodzonych wad serca w Belgii wynosi 1%, przy czym ASD odpowiada za 25% przypadków (dane z bazy danych wrodzonych wad serca UZ Leuven). Charakteryzuje się swobodną komunikacją między lewym a prawym przedsionkiem, może przybierać postać ubytku ostium secundum (w okolicy dołu owalnego); ubytek ostium primum (w dolnej części przegrody międzyprzedsionkowej i związany z niedomykalnością mitralną) lub ubytek zatoki żylnej (w górnej części przegrody międzyprzedsionkowej i związany z nieprawidłowym drenażem jednej lub więcej żył płucnych)

   Pacjenci z ubytkiem przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) początkowo zgłaszają się z przeciekiem od lewej do prawej, co może powodować podwyższone ciśnienie w tętnicy płucnej w spoczynku i/lub podczas wysiłku. Jednak ten stale podwyższony przepływ krwi w płucach powoduje również postępujące zmiany w układzie naczyniowym płuc, jak po raz pierwszy opisali Heath i Edwards. We wcześniejszych stadiach występuje przerost błony środkowej i/lub proliferacja błony wewnętrznej i są one w dużej mierze odwracalne po zamknięciu ubytku. Późniejsze stadia są jednak nieodwracalne: początek tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP). Ostatecznie to przeciążenie objętościowe i ciśnieniowe prawego serca może prowadzić do niewydolności serca i/lub arytmii. Gdy PVR przekracza opór ogólnoustrojowy, następuje odwrócenie przecieku (przeciek prawo-lewo), co prowadzi do ogólnoustrojowej desaturacji tętniczej (i związanych z tym konsekwencji: poliglobulii, hiperurykemii, upośledzenia czynności nerek i zaburzeń krzepnięcia): zespołu Eisenmengera (ES). Kiedy w późniejszym życiu rozwiną się okluzyjne zmiany włókniste, zamknięcie ASD, chociaż nadal wykonalne, może nie doprowadzić do całkowitej normalizacji ciśnienia w tętnicy płucnej. Ponadto wykazano, że zamknięcie po 40 roku życia wiąże się z gorszym rokowaniem. Sugeruje się, że nieprawidłowy wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej podczas wysiłku odzwierciedla łagodną chorobę naczyń płucnych. Jednak ciśnienie w tętnicy płucnej jest definiowane zarówno przez pojemność minutową serca, jak i płucny opór naczyniowy. Podczas wysiłku zależność między ciśnieniem w tętnicy płucnej a pojemnością minutową serca jest nieco krzywoliniowa z powodu naturalnej rozciągliwości tętniczek płucnych. Korzystając z rowerowej echokardiografii wysiłkowej, płucny opór naczyniowy można oszacować jako stosunek ciśnienia w tętnicy płucnej do pojemności minutowej serca na każdym etapie (całkowity PVR) lub za pomocą analizy regresji liniowej wykresów ciśnienie-przepływ (dynamiczny PVR).

   Uważa się, że rokowanie u pacjentów z nienaprawionymi ASD jest krótsze, a naprawa pozwala uniknąć niewydolności prawej komory (RV), nadciśnienia płucnego, incydentów zakrzepowo-zatorowych i przedsionkowych zaburzeń rytmu. Tak więc, gdy wada zostanie wcześnie wykryta, ASD jest zwykle zamykane w dzieciństwie, chyba że wada zostanie uznana za nieistotną klinicznie. Czasami, ponieważ większość pacjentów z izolowanym ASD nie ma żadnych objawów w dzieciństwie, ASD zgłasza się do lekarza w starszym wieku.

   Pacjenci z skorygowanym ASD mają gorsze rokowanie niż pacjenci z grupy kontrolnej, zwłaszcza w obecności PAH, co wiąże się z ośmiokrotnie większym prawdopodobieństwem wystąpienia ograniczeń czynnościowych. W badaniu Euroheart PAH występowało u 12% pacjentów z zamkniętym ASD. Ponieważ PAH jest chorobą postępującą, wczesna diagnoza i leczenie mogą poprawić rokowanie u tych pacjentów.

   Pierwsza analiza danych uzyskanych z rejestru ASD wykazała, że ​​u pacjentów z ASD przezcewnikowo zamkniętych mPAP był jedynym niezależnym predyktorem arytmii przedsionkowej po naprawie ASD. Co więcej, nasze pierwsze badanie prospektywne wykazało, że możliwa jest identyfikacja pacjentów z łagodną chorobą naczyń płucnych za pomocą echokardiografii wysiłkowej oraz że pacjenci z ASD zamkniętym w późniejszym wieku nie byli w stanie zmniejszyć płucnego oporu naczyniowego podczas ćwiczeń, co skutkowało wyższym płucnym oporem naczyniowym przy szczytowy wysiłek w porównaniu z grupą kontrolną. Znalazło to odzwierciedlenie w bardziej stromym wykresie ciśnienia i przepływu w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Wykazano, że endotelina wpływa na napięcie naczynioruchowe, zwłaszcza podczas ćwiczeń. Ponadto Faoro i wsp. wykazali, że bozentan zmniejsza opór naczyniowy płuc, oceniany za pomocą wykresów ciśnienie-przepływ podczas niedotlenienia. Dlatego to badanie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu podwójnego antagonisty receptora endoteliny na całkowity opór naczyniowy płuc podczas ćwiczeń w starszej populacji pacjentów z ASD.

   1.2 PROFIL LEKÓW

   Mechanizm akcji

   Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów endoteliny A, jak i B (ET-A i ET-B). Bozentan zmniejsza zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy opór naczyniowy, powodując zwiększenie pojemności minutowej serca bez zwiększania częstości akcji serca.

   Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych środków zwężających naczynia krwionośne i może również sprzyjać zwłóknieniu, proliferacji komórek, przerostowi mięśnia sercowego i przebudowie oraz jest prozapalny. W efektach tych pośredniczy wiązanie endoteliny z receptorami ET-A i ET-B zlokalizowanymi w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Stężenia ET-1 w tkankach i osoczu są zwiększone w kilku zaburzeniach sercowo-naczyniowych i chorobach tkanki łącznej, w tym w tętniczym nadciśnieniu płucnym, twardzinie skóry, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu układowym i miażdżycy tętnic, co sugeruje patogenną rolę ET-1 w tych chorobach. choroby. W tętniczym nadciśnieniu płucnym i niewydolności serca, przy braku antagonizmu receptorów endoteliny, podwyższone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością i rokowaniem tych chorób.

   Bozentan konkuruje o wiązanie ET-1 i innych peptydów ET zarówno z receptorami ET-A, jak i ET-B, z nieco większym powinowactwem do receptorów ET-A (Ki = 4,1-43 nM) niż do receptorów ET-B (Ki = 38-730 nM). Bozentan specyficznie antagonizuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami.

   1.3 UZASADNIENIE WYKONANIA BADANIA

   Chociaż ASD wydaje się wadą łatwą do skorygowania, pacjenci z naprawionym ASD mają gorsze rokowanie niż pacjenci z grupy kontrolnej, zwłaszcza w przypadku obecności PAH, co wiąże się z ośmiokrotnie większym prawdopodobieństwem wystąpienia ograniczeń funkcjonalnych. W badaniu Euroheart PAH występowało u 12% pacjentów z zamkniętym ASD. Nadal należy ocenić, czy leczenie łagodnej do umiarkowanej choroby naczyń płucnych po leczeniu ASD za pomocą swoistego leczenia PAH jest przydatne w leczeniu łagodnej do umiarkowanej choroby naczyń płucnych, aby mieć pozytywny wpływ na wydolność wysiłkową, a nawet wynik końcowy.

   Jak opisano w części 1.1, badacze byli w stanie zidentyfikować pacjentów z łagodną chorobą naczyń płucnych za pomocą echokardiografii wysiłkowej na rowerze. Pacjenci z ASD wyleczonym po 40 roku życia wydawali się mieć wyższy PVR w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Ponadto u starszych pacjentów wyższy mPAP w chwili rozpoznania był niezależnym predyktorem wystąpienia późnych zaburzeń rytmu przedsionkowego.

   Dlatego w niniejszym badaniu zbadamy, czy bozentan ma korzystny wpływ na PVR mierzony za pomocą echokardiografii wysiłkowej na rowerze u pacjentów z naprawioną ASD i łagodną chorobą naczyń płucnych według WHO FC II, przy użyciu dynamicznej PVR jako zastępczego punktu końcowego.

   1.3.1 DAWKA I DAWKOWANIE

   Leczenie rozpocznie się od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zostanie zwiększona do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni.

   Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

2. CELE STUDIÓW

   Głównym celem skuteczności jest ocena skuteczności podwójnego aktywnego antagonisty receptora endoteliny, bozentanu, u pacjentów z TNP klasy czynnościowej II o nasileniu łagodnym do umiarkowanego wg WHO po chirurgicznym lub interwencyjnym zamknięciu ASD.

3. PROJEKT BADANIA

Jest to prospektywne, monocentryczne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie pilotażowe, mające na celu ocenę skuteczności bozentanu z podwójnym aktywnym antagonistą receptora endoteliny u pacjentów z WHO FC II, łagodną chorobą naczyń płucnych po naprawie ASD.

4 METODY STATYSTYCZNE I OKREŚLANIE WIELKOŚCI PRÓBY

Hipotezą zerową badania jest to, że u pacjentów otrzymujących specyficzne leczenie PAH nie obserwuje się zmian w PVR. To badanie ma na celu wykazanie skuteczności bozentanu w obniżaniu PVR ocenianej za pomocą echokardiografii wysiłkowej na rowerze u pacjentów z ASD zamkniętym chirurgicznie lub przezcewnikowo.

5 RANDOMIZACJA

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup leczenia z równym prawdopodobieństwem przypisania do każdej grupy leczenia (stosunek przydziału 1:1). Harmonogram randomizacji zostanie wygenerowany przy użyciu sprawdzonego oprogramowania. Badacze pozostaną ślepi na harmonogram randomizacji do momentu zablokowania ostatecznej bazy danych. Harmonogram randomizacji zostanie sprawdzony tylko wtedy, gdy będzie to wymagać nagłej potrzeby. Każda taka przerwa powinna być jasno udokumentowana.

6 PRZYKŁADOWE OBLICZANIE WIELKOŚCI

Ponieważ projekt badania jest uważany za badanie pilotażowe, ma on przede wszystkim na celu określenie średnich i odchyleń standardowych w obu ramionach leczenia, aby umożliwić przyszłe obliczenia wielkości próby.