進行性固形腫瘍患者の治療におけるガンマセクレターゼ/ノッチシグナル伝達経路阻害剤 RO4929097

包含基準:

• -患者は、転移性または切除不能であり、標準治療がない組織学的に確認された悪性腫瘍を持っている必要があります
• -患者は骨髄の25％を超える放射線を受けてはなりません
• ECOG パフォーマンス ステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• -12週間を超える平均余命
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビンが通常の制度的制限内にある
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2.5 X 制度上の正常上限
• -クレアチニンは通常の制度的制限内またはクレアチニンクリアランス> = 60 mL / min / 1.73 m^2 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者の場合
• 前臨床研究は、RO4929097 が CYP3A4 の基質であり、CYP3A4 酵素活性のインデューサーであることを示しています。 RO4929097 を CYP3A4 基質、インデューサー、および/またはインヒビターと同時に投与する場合は注意が必要です。さらに、CYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤または基質である併用薬を服用している患者は、潜在的なリスクを最小限に抑えるために代替薬に切り替える必要があります。そのような患者が代替薬に切り替えることができない場合、彼らはこの研究に参加する資格がありません
• ケトコナゾール、リファンピン、オメプラゾール、ミダゾラム、トルブタミド、およびデキストロメトルファンを CYP3A4 基質、インデューサー、および/またはインヒビターと同時に投与する場合は注意が必要です。さらに、CYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤または基質である併用薬を服用している患者は、潜在的なリスクを最小限に抑えるために代替薬に切り替える必要があります。そのような患者が代替薬に切り替えることができない場合、彼らはこの研究に参加する資格がありません
• 推奨治療用量での発育中のヒト胎児に対する RO4929097 の影響は不明です。この理由と、Notch シグナル経路阻害剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する少なくとも 4 週間前に 2 つの避妊法 (バリア避妊法とその他の避妊法 1 つ) を使用する必要があります。研究参加期間、および治療後少なくとも12か月間; -女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した、または妊娠していると思われる場合、研究参加後12か月間、患者はすぐに担当医に通知する必要があります
• レジメン I (アーム B) とレジメン II (アーム B) に無作為に割り付けられ、リファンピンを投与されている女性は、サイクル 2 で追加の非ホルモン性避妊薬を使用する必要があります。リファンピンは、ホルモン代謝に関与する酵素を誘導し、ホルモンの避妊を無効にします。この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 患者は、測定可能な疾患、または放射線写真で評価可能な転移性疾患（例： 骨転移) 疾患の進行の証拠 (例: 新しい病変または上昇する腫瘍マーカー)
• 治療済みの安定した脳転移は許可されます。 -患者は、安定した脳画像で放射線から4週間経過し、シトクロムP450によって代謝されない抗てんかん薬を除いて、脳転移の治療に使用される薬物を中止する必要があります

除外基準:

• -研究に参加する前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による臨床的に重大な有害事象から回復していない（= <グレード1） ; -2週間以上が経過し、患者が治療の副作用からベースラインまたはグレード1未満に回復した場合、以前の緩和放射線療法が許可されます
• 患者は他の治験薬を受けていない可能性があります
• RO4929097と同様の化学的または生物学的組成の化合物、または研究で使用された他の薬剤に起因するアレルギー反応の病歴
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、トルサードドポワントまたはその他の重大な心不整脈の病歴を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患 慢性、安定した心房細動、または精神疾患/社会的状況研究要件の遵守を制限する
• RO4929097 は催奇形性または流産作用の可能性があるガンマセクレターゼ阻害剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 RO4929097による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がRO4929097で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている HIV 陽性患者は、RO4929097 との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます
• 適切な電解質補給にもかかわらず、管理されていない低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン血症、または低カリウム血症の患者は、施設の正常下限未満と定義され、この研究から除外されます。注: カルシウム濃度を解釈する際に補正カルシウムを使用することは許容されます
• -患者はオメプラゾールまたはデキストロメトルファンを服用してはならず、またはPK日に試験用量と製剤のみを喜んで服用してはなりません。これらの薬物の治療用量を必要とする、または必要とする可能性がある患者は除外されます
• 患者はリファンピン、ケトコナゾール、トルブタミド、またはミダゾラムを服用してはなりません。これらの薬物の治療用量を必要とする、または必要とする可能性がある患者は除外されます
• -患者は、デキストロメトルファンとの薬物相互作用のため、クロルギリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、プロカルバジン、ラサギリン、セレギリン、テロキサントロン、またはトラニルシプロミンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤を服用してはなりません
• -ミダゾラムは禁忌であるため、患者は急性狭隅角緑内障または未治療の開放隅角緑内障を患ってはなりません
• ベースライン QTcF > 450 ミリ秒
• -A型、B型、またはC型肝炎の血清学的に陽性である患者、または肝疾患の病歴がある患者、他の形態の肝炎または肝硬変は不適格です
• -吸収不良症候群または腸内吸収を妨げる他の状態の患者;患者は錠剤を飲み込めなければならない
• オピオイド含有鎮痛剤は CYP3A4 経路によって代謝される可能性があるため、毒性を避けるために患者を注意深く監視し、必要に応じて用量を調整する必要があります。 -オピオイド鎮痛薬の調整に耐えられない被験者は除外されます
• 低血糖、真性糖尿病、または異常なグルカゴン調節の病歴を持つ被験者は除外されます。 -治療を受けている真性糖尿病の現在の診断を受けている被験者（すなわち インスリンまたは他の薬) は対象外です。食事で管理されている糖尿病の診断は許容されます
• 軽度から重度の皮膚発疹のある被験者は除外されます
• QTcを延長することが知られている抗不整脈薬または他の薬の必要性