Inhibiteur de la voie de signalisation gamma-sécrétase/notch RO4929097 dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle il n'existe pas de traitement standard
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de rayonnement sur > 25 % de la moelle osseuse
• Statut de performance ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Des études précliniques indiquent que RO4929097 est un substrat du CYP3A4 et un inducteur de l'activité enzymatique du CYP3A4 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas passer à des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de kétoconazole, de rifampicine, d'oméprazole, de midazolam, de tolbutamide et de dextrométhorphane avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas passer à des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• Les effets de RO4929097 sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la voie du signal Notch sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude, pour la durée de participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant
• Les femmes randomisées pour le Régime I (Bras B) et le Régime II (Bras B) et recevant de la rifampicine devront utiliser un contraceptif non hormonal supplémentaire pendant le cycle 2 ; la rifampicine induit des enzymes responsables du métabolisme hormonal, rendant la contraception hormonale inefficace ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou une maladie métastatique évaluable par radiographie (par ex. métastases osseuses) avec signes de progression de la maladie (par ex. nouvelles lésions ou augmentation des marqueurs tumoraux)
• Les métastases cérébrales stables et traitées sont autorisées ; les patients doivent être à quatre semaines de la radiothérapie avec une imagerie cérébrale stable et sans aucun médicament utilisé pour traiter les métastases cérébrales, à l'exception des antiépileptiques non métabolisés par le cytochrome P450

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas rétablis (=< grade 1) d'événements indésirables cliniquement significatifs dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant ; une radiothérapie palliative antérieure est autorisée si plus de 2 semaines se sont écoulées et si le patient a également récupéré à la ligne de base ou au grade < 1 de tout effet indésirable du traitement
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097, ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable et des antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes autres que la fibrillation auriculaire chronique et stable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le RO4929097 est un inhibiteur de la gamma-sécrétase avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par RO4929097, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs recevant un traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le RO4929097 ; en outre, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie, une hypophosphatémie ou une hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes, sont exclus de cette étude ; Remarque : il est acceptable d'utiliser le calcium corrigé lors de l'interprétation des niveaux de calcium
• Les patients ne doivent pas prendre d'oméprazole ou de dextrométhorphane, ou être disposés à ne prendre que la dose et la formulation de l'étude les jours PK ; les patients qui nécessitent ou sont susceptibles de nécessiter des doses thérapeutiques de ces médicaments sont exclus
• Les patients ne doivent pas prendre de rifampicine, de kétoconazole, de tolbutamide ou de midazolam ; les patients qui nécessitent ou sont susceptibles de nécessiter des doses thérapeutiques de ces médicaments sont exclus
• Les patients ne doivent pas prendre d'inhibiteurs de la monoamine oxydase, tels que Clorgyline, Iproniazid, Isocarboxazid, Moclobemide, Nialamide, Pargyline, Phenelzine, Procarbazine, Rasagiline, Selegiline, Teloxantrone ou Tranylcypromine en raison d'interactions médicamenteuses avec le dextrométhorphane
• Les patients ne doivent pas avoir de glaucome aigu à angle fermé ou de glaucome à angle ouvert non traité, car le midazolam est contre-indiqué
• QTcF de base > 450 ms
• Les patients qui sont sérologiquement positifs pour l'hépatite A, B ou C, ou qui ont des antécédents de maladie du foie, d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose ne sont pas éligibles
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Étant donné que les analgésiques contenant des opioïdes peuvent être métabolisés par la voie CYP3A4, les patients doivent être surveillés attentivement pour éviter toute toxicité et les doses doivent être ajustées si nécessaire ; les sujets qui ne toléreraient pas les ajustements de leurs analgésiques opioïdes sont exclus
• Les sujets ayant des antécédents d'hypoglycémie, de diabète sucré ou de régulation anormale du glucagon sont exclus ; les sujets avec un diagnostic actuel de diabète sucré qui reçoivent un traitement (c.-à-d. insuline ou autre médicament) ne sont pas éligibles ; un diagnostic de diabète sucré géré par l'alimentation est admissible
• Les sujets présentant des exanthèmes cutanés légers à sévères sont exclus
• Nécessité d'antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc