Inibidor da via de sinalização gama-secretase/notch RO4929097 no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual não haja terapia padrão
• Os pacientes não devem ter recebido radiação em > 25% da medula óssea
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do CYP3A4 e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Deve-se ter cuidado ao administrar cetoconazol, rifampicina, omeprazol, midazolam, tolbutamida e dextrometorfano concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Os efeitos do RO4929097 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores da via de sinal Notch são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e um outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, para o duração da participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
• As mulheres randomizadas para o Regime I (Braço B) e Regime II (Braço B) e recebendo rifampicina precisarão usar um controle de natalidade não hormonal adicional durante o ciclo 2; a rifampicina induz as enzimas responsáveis ​​pelo metabolismo hormonal, tornando o anticoncepcional hormonal ineficaz; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou doença metastática avaliável radiograficamente (p. metástases ósseas) com evidência de progressão da doença (p. novas lesões ou aumento de marcadores tumorais)
• Metástases cerebrais estáveis ​​e tratadas são permitidas; os pacientes devem ter quatro semanas de radiação com imagem cerebral estável e sem qualquer medicamento usado para tratar metástases cerebrais, exceto aqueles antiepilépticos não metabolizados pelo citocromo P450

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram (=<grau 1) de eventos adversos clinicamente significativos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes ; a radioterapia paliativa prévia é permitida se mais de 2 semanas se passaram e o paciente também se recuperou da linha de base ou grau < 1 de quaisquer efeitos adversos do tratamento
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao RO4929097, ou outros agentes usados ​​no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável e história de torsades de pointes ou outra arritmia cardíaca significativa que não seja fibrilação atrial crônica e estável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o RO4929097 é um inibidor de gama-secretase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com RO4929097, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes HIV positivos recebendo terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com RO4929097; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Pacientes com hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia definida como menor que o limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação eletrolítica adequada, são excluídos deste estudo; Nota: é aceitável usar cálcio corrigido ao interpretar os níveis de cálcio
• Os pacientes não devem estar tomando omeprazol ou dextrometorfano, ou estar dispostos a tomar apenas a dose e formulação do estudo nos dias PK; pacientes que requerem ou provavelmente precisarão de doses terapêuticas dessas drogas são excluídos
• Os pacientes não devem estar tomando rifampicina, cetoconazol, tolbutamida ou midazolam; pacientes que requerem ou provavelmente precisarão de doses terapêuticas dessas drogas são excluídos
• Os pacientes não devem tomar inibidores da monoamina oxidase, como clorgilina, iproniazida, isocarboxazida, moclobemida, nialamida, pargilina, fenelzina, procarbazina, rasagilina, selegilina, teloxantrona ou tranilcipromina devido a interações medicamentosas com dextrometorfano
• Os pacientes não devem ter glaucoma agudo de ângulo estreito ou glaucoma de ângulo aberto não tratado, pois o midazolam é contraindicado
• QTcF basal > 450 ms
• Pacientes sorologicamente positivos para hepatite A, B ou C, ou com histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose não são elegíveis
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Como os analgésicos contendo opioides podem ser metabolizados pela via CYP3A4, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para evitar toxicidade e as doses devem ser ajustadas, se necessário; indivíduos que não tolerariam ajustes em seus analgésicos opioides são excluídos
• Indivíduos com histórico de hipoglicemia, diabetes mellitus ou regulação anormal do glucagon são excluídos; indivíduos com um diagnóstico atual de diabetes mellitus que estão recebendo tratamento (ou seja, insulina ou outro medicamento) não são elegíveis; um diagnóstico de diabetes mellitus controlado por dieta é permitido
• Indivíduos com exantemas de pele leves a graves são excluídos
• Um requisito para antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc