Gamma-Secretase/Notch-signaleringsrouteremmer RO4929097 bij de behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor geen standaardtherapie bestaat
• Patiënten mogen niet tot > 25% van het beenmerg zijn bestraald
• ECOG prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van CYP3A4 en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van ketoconazol, rifampicine, omeprazol, midazolam, tolbutamide en dextromethorfan met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• De effecten van RO4929097 op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat remmers van de Notch-signaalroute teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen
• Vrouwen die gerandomiseerd zijn naar Regime I (Arm B) en Regime II (Arm B), en die rifampicine krijgen, zullen tijdens cyclus 2 een aanvullende, niet-hormonale anticonceptie moeten gebruiken; rifampicine induceert enzymen die verantwoordelijk zijn voor het hormoonmetabolisme, waardoor hormonale anticonceptie niet effectief is; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, of radiografisch evalueerbare gemetastaseerde ziekte (bijv. botmetastasen) met tekenen van ziekteprogressie (bijv. nieuwe laesies of stijgende tumormarkers)
• Behandelde, stabiele hersenmetastasen zijn toegestaan; patiënten moeten vier weken verwijderd zijn van bestraling met stabiele beeldvorming van de hersenen en van alle medicijnen die worden gebruikt om hersenmetastasen te behandelen, met uitzondering van anti-epileptica die niet worden gemetaboliseerd door cytochroom P450

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld (=< graad 1) van klinisch significante bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend ; eerdere palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​als er meer dan 2 weken zijn verstreken en de patiënt ook is hersteld tot baseline of graad < 1 van eventuele bijwerkingen van de behandeling
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris en een voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen anders dan chronische, stabiele atriale fibrillatie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties dat zou de naleving van de studievereisten beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat RO4929097 een gamma-secretaseremmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met RO4929097, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met RO4929097; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Patiënten met ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie; Opmerking: het is acceptabel om gecorrigeerd calcium te gebruiken bij het interpreteren van calciumwaarden
• Patiënten mogen geen omeprazol of dextromethorfan gebruiken, of bereid zijn alleen de studiedosis en formulering op de PK-dagen in te nemen; patiënten die therapeutische doses van deze geneesmiddelen nodig hebben of waarschijnlijk nodig zullen hebben, zijn uitgesloten
• Patiënten mogen geen rifampicine, ketoconazol, tolbutamide of midazolam gebruiken; patiënten die therapeutische doses van deze geneesmiddelen nodig hebben of waarschijnlijk nodig zullen hebben, zijn uitgesloten
• Patiënten mogen geen monoamineoxidaseremmers gebruiken, zoals clorgyline, iproniazid, isocarboxazid, moclobemide, nialamide, pargyline, fenelzine, procarbazine, rasagiline, selegiline, teloxantron of tranylcypromine vanwege geneesmiddelinteracties met dextromethorfan
• Patiënten mogen geen acuut nauwekamerhoekglaucoom of onbehandeld openkamerhoekglaucoom hebben, aangezien midazolam gecontra-indiceerd is
• Basislijn QTcF > 450 msec
• Patiënten die serologisch positief zijn voor Hepatitis A, B of C, of ​​een voorgeschiedenis hebben van leverziekte, andere vormen van hepatitis of cirrose komen niet in aanmerking
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Omdat opioïde-bevattende pijnstillers kunnen worden gemetaboliseerd via de CYP3A4-route, moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd om toxiciteit te voorkomen en moeten de doses indien nodig worden aangepast; proefpersonen die geen aanpassingen in hun opioïde pijnstillers zouden tolereren, zijn uitgesloten
• Onderwerpen met een voorgeschiedenis van hypoglykemie, diabetes mellitus of abnormale glucagonregulatie zijn uitgesloten; proefpersonen met een actuele diagnose van diabetes mellitus die een behandeling krijgen (d.w.z. insuline of andere medicijnen) komen niet in aanmerking; een diagnose van diabetes mellitus die wordt beheerd door een dieet is toegestaan
• Proefpersonen met milde tot ernstige huidexanthemen zijn uitgesloten
• Een vereiste voor antiaritmica of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen