Gamma-sekretaza/inhibitor szlaku sygnałowego Notch RO4929097 w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i dla którego nie ma standardowej terapii
• Pacjenci nie mogą być napromieniani do > 25% szpiku kostnego
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem CYP3A4 i induktorem aktywności enzymu CYP3A4; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Należy zachować ostrożność podczas podawania ketokonazolu, ryfampicyny, omeprazolu, midazolamu, tolbutamidu i dekstrometorfanu jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Wpływ RO4929097 na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory szlaku sygnałowego Notch mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, czas trwania udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu lub przez 12 miesięcy po jego zakończeniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Kobiety przydzielone losowo do schematu I (ramię B) i schematu II (ramię B) i otrzymujące ryfampinę będą musiały stosować dodatkową, niehormonalną antykoncepcję podczas cyklu 2; ryfampicyna indukuje enzymy odpowiedzialne za metabolizm hormonów, przez co antykoncepcja hormonalna jest nieskuteczna; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę lub przerzuty do oceny radiologicznej (np. przerzuty do kości) z objawami progresji choroby (np. nowe zmiany lub wzrastające markery nowotworowe)
• Dozwolone są leczone, stabilne przerzuty do mózgu; pacjenci muszą być poddani radioterapii przez cztery tygodnie ze stabilnym obrazowaniem mózgu i odstawić wszelkie leki stosowane w leczeniu przerzutów do mózgu, z wyjątkiem leków przeciwpadaczkowych niemetabolizowanych przez cytochrom P450

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli (=< stopień 1) po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej ; dozwolona jest wcześniejsza radioterapia paliatywna, jeśli upłynęły ponad 2 tygodnie, a pacjent powrócił do stanu wyjściowego lub stopnia < 1 od jakichkolwiek działań niepożądanych leczenia
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 lub innym czynnikom użytym w badaniu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna oraz torsades de pointes w wywiadzie lub inne istotne zaburzenia rytmu serca inne niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ RO4929097 jest inhibitorem gamma-sekretazy o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki RO4929097, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci HIV-pozytywni otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z RO4929097; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią, hipofosfatemią lub hipokaliemią określoną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania; Uwaga: dopuszczalne jest stosowanie skorygowanego wapnia podczas interpretacji poziomów wapnia
• Pacjenci nie mogą przyjmować omeprazolu ani dekstrometorfanu ani być skłonni przyjmować tylko badaną dawkę i preparat w dniach PK; wykluczeni są pacjenci, którzy wymagają lub mogą wymagać dawek terapeutycznych tych leków
• Pacjenci nie mogą przyjmować ryfampicyny, ketokonazolu, tolbutamidu ani midazolamu; wykluczeni są pacjenci, którzy wymagają lub mogą wymagać dawek terapeutycznych tych leków
• Pacjenci nie mogą przyjmować inhibitorów monoaminooksydazy, takich jak klorgylina, iproniazyd, izokarboksazyd, moklobemid, nialamid, pargylina, fenelzyna, prokarbazyna, rasagilina, selegilina, teloksantron lub tranylcypromina ze względu na interakcje leków z dekstrometorfanem
• Pacjenci nie mogą mieć ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania ani nieleczonej jaskry z otwartym kątem przesączania, ponieważ midazolam jest przeciwwskazany
• Wyjściowy QTcF > 450 ms
• Pacjenci, którzy są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C lub mają historię chorób wątroby, innych postaci zapalenia wątroby lub marskości wątroby, nie kwalifikują się
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Ponieważ leki przeciwbólowe zawierające opioidy mogą być metabolizowane przez szlak CYP3A4, pacjentów należy uważnie monitorować, aby uniknąć toksyczności iw razie potrzeby dostosować dawki; osoby, które nie tolerowałyby zmian w swoich opioidowych lekach przeciwbólowych, są wykluczone
• Pacjenci z historią hipoglikemii, cukrzycy lub nieprawidłowej regulacji glukagonu są wykluczeni; osoby z aktualnym rozpoznaniem cukrzycy, które są leczone (tj. insulina lub inne leki) nie kwalifikują się; dopuszczalne jest rozpoznanie cukrzycy leczonej dietą
• Pacjenci z łagodnymi do ciężkich wykwitami skórnymi są wykluczeni
• Konieczność stosowania leków przeciwarytmicznych lub innych leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc