Gamma-sekretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 i behandling av pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som det ikke finnes standardbehandling for
• Pasienter skal ikke ha fått stråling til > 25 % av benmargen
• ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og induserer CYP3A4-enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• Forsiktighet bør utvises ved dosering av ketokonazol, rifampin, omeprazol, midazolam, tolbutamid og dekstrometorfan samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• Effekten av RO4929097 på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; av denne grunn og fordi Notch-signalveihemmere er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart, for varighet av studiedeltakelse, og i minst 12 måneder etter behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 12 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
• Kvinner som er randomisert til regime I (arm B) og regime II (arm B), og som får rifampin, må bruke en ekstra, ikke-hormonell prevensjon under syklus 2; rifampin induserer enzymer som er ansvarlige for hormonmetabolisme, noe som gjør hormonell prevensjon ineffektiv; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter må ha målbar sykdom, eller radiografisk evaluerbar metastatisk sykdom (f. benmetastaser) med tegn på sykdomsprogresjon (f.eks. nye lesjoner eller stigende tumormarkører)
• Behandlede, stabile hjernemetastaser er tillatt; Pasienter må være fire uker fra stråling med stabil hjerneavbildning og fri for alle medisiner som brukes til å behandle hjernemetastaser, unntatt de antiepileptika som ikke metaboliseres av cytokrom P450

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg (=< grad 1) fra klinisk signifikante bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere ; tidligere palliativ strålebehandling er tillatt hvis det har gått mer enn 2 uker og pasienten også har kommet seg til baseline eller grad < 1 fra eventuelle behandlingsbivirkninger
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097, eller andre midler brukt i studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris og en historie med torsades de pointes eller annen betydelig hjertearytmi annet enn kronisk, stabil atrieflimmer eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi RO4929097 er en gamma-sekretasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med RO4929097, bør amming avbrytes hvis mor behandles med RO4929097; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• HIV-positive pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med RO4929097; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Pasienter med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd, er ekskludert fra denne studien; Merk: det er akseptabelt å bruke korrigert kalsium ved tolkning av kalsiumnivåer
• Pasienter må ikke ta omeprazol eller dekstrometorfan, eller være villige til å ta bare studiedosen og formuleringen på PK-dagene; Pasienter som trenger eller sannsynligvis vil trenge terapeutiske doser av disse legemidlene er ekskludert
• Pasienter må ikke ta rifampin, ketokonazol, tolbutamid eller midazolam; Pasienter som trenger eller sannsynligvis vil trenge terapeutiske doser av disse legemidlene er ekskludert
• Pasienter må ikke ta monoaminoksidasehemmere, som klorgylin, iproniazid, isokarboksazid, moklobemid, nialamid, pargylin, fenelzin, prokarbazin, rasagilin, selegilin, teloksantron eller tranylcypromin på grunn av legemiddelinteraksjoner med dekstrometorpha
• Pasienter må ikke ha akutt trangvinklet glaukom eller ubehandlet åpenvinklet glaukom, da midazolam er kontraindisert
• Baseline QTcF > 450 msek
• Pasienter som er serologisk positive for hepatitt A, B eller C, eller har en historie med leversykdom, andre former for hepatitt eller cirrhose er ikke kvalifisert
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Fordi smertestillende medisiner som inneholder opioid kan metaboliseres av CYP3A4-veien, bør pasienter overvåkes nøye for å unngå toksisitet og doser justeres om nødvendig; forsøkspersoner som ikke ville tolerert justeringer i sine opioide smertestillende medisiner er ekskludert
• Personer med en historie med hypoglykemi, diabetes mellitus eller unormal glukagonregulering er ekskludert; personer med en aktuell diagnose av diabetes mellitus som mottar behandling (dvs. insulin eller andre medisiner) er ikke kvalifisert; en diagnose av diabetes mellitus som styres av diett er tillatt
• Personer med mild til alvorlig hudeksantem er ekskludert
• Et krav til antiarytmika eller andre medisiner som er kjent for å forlenge QTc