Ингибитор гамма-секретазы/сигнального пути Notch RO4929097 при лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого не существует стандартной терапии.
• Пациенты не должны подвергаться облучению > 25% костного мозга.
• Статус производительности ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом CYP3A4 и индуктором активности фермента CYP3A4; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Следует соблюдать осторожность при дозировании кетоконазола, рифампина, омепразола, мидазолама, толбутамида и декстрометорфана одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Воздействие RO4929097 на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы сигнального пути Notch обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (то есть барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) по крайней мере за 4 недели до включения в исследование. продолжительность участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Женщинам, рандомизированным в группу I (Группа B) и II (Группа B) и получающим рифампицин, необходимо будет использовать дополнительный негормональный контроль над рождаемостью во время цикла 2; рифампин индуцирует ферменты, ответственные за метаболизм гормонов, что делает гормональные противозачаточные средства неэффективными; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание или рентгенологически оцениваемое метастатическое заболевание (например, костные метастазы) с признаками прогрессирования заболевания (например, новые поражения или рост онкомаркеров)
• Допускаются пролеченные, стабильные метастазы в головной мозг; пациенты должны быть в течение четырех недель после облучения со стабильной визуализацией головного мозга и не принимать никаких лекарств, используемых для лечения метастазов в головной мозг, за исключением тех противоэпилептических препаратов, которые не метаболизируются цитохромом P450.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не выздоровел (=< степени 1) от клинически значимых нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого. ; Предварительная паллиативная лучевая терапия разрешена, если прошло более 2 недель, и пациент также восстановился до исходного уровня или степени < 1 от любых побочных эффектов лечения.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу RO4929097, или другими агентами, использованными в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и наличие в анамнезе пируэтной тахикардии или другой серьезной сердечной аритмии, кроме хронической, стабильной фибрилляции предсердий или психических заболеваний/социальных ситуаций. что ограничило бы соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку RO4929097 является ингибитором гамма-секретазы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери RO4929097, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится RO4929097; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с RO4929097; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипофосфатемией или гипокалиемией, определяемой как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования; Примечание: допустимо использовать скорректированный кальций при интерпретации уровней кальция.
• Пациенты не должны принимать омепразол или декстрометорфан или быть готовы принимать только исследуемую дозу и лекарственную форму в дни ПК; пациенты, которым требуются или могут потребоваться терапевтические дозы этих препаратов, исключаются
• Пациенты не должны принимать рифампицин, кетоконазол, толбутамид или мидазолам; пациенты, которым требуются или могут потребоваться терапевтические дозы этих препаратов, исключаются
• Пациенты не должны принимать ингибиторы моноаминоксидазы, такие как хлоргилин, ипрониазид, изокарбоксазид, моклобемид, ниаламид, паргилин, фенелзин, прокарбазин, разагилин, селегилин, телоксантрон или транилципромин из-за лекарственного взаимодействия с декстрометорфаном.
• Пациенты не должны иметь острую закрытоугольную глаукому или открытоугольную глаукому без лечения, так как мидазолам противопоказан.
• Базовый QTcF > 450 мс
• Пациенты с серологически положительными результатами на гепатит А, В или С или имеющие в анамнезе заболевания печени, другие формы гепатита или цирроза не подходят.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Поскольку обезболивающие препараты, содержащие опиоиды, могут метаболизироваться CYP3A4, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы избежать токсичности, и при необходимости корректировать дозы; Исключаются субъекты, которые не потерпят корректировки своих опиоидных обезболивающих препаратов.
• Субъекты с историей гипогликемии, сахарного диабета или аномальной регуляции глюкагона исключены; субъекты с текущим диагнозом сахарного диабета, получающие лечение (т. инсулин или другие лекарства) не подходят; Диагноз сахарного диабета, управляемый диетой, допустим.
• Субъекты с легкими и тяжелыми кожными экзантемами исключены.
• Потребность в антиаритмических средствах или других лекарствах, которые, как известно, удлиняют интервал QTc.