Inhibitor signální dráhy gama-sekretázy/notch RO4929097 při léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistuje standardní léčba
• Pacienti nesmějí být ozařováni do > 25 % kostní dřeně
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem CYP3A4 a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Při podávání ketokonazolu, rifampinu, omeprazolu, midazolamu, tolbutamidu a dextromethorfanu současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4 je třeba opatrnosti; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Účinky RO4929097 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory signální dráhy Notch jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie. trvání účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Ženy randomizované do režimu I (rameno B) a režimu II (skupina B) a užívající rifampin budou muset během cyklu 2 používat další nehormonální antikoncepci; rifampin indukuje enzymy odpovědné za hormonální metabolismus, čímž se hormonální antikoncepce stává neúčinnou; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění nebo radiograficky hodnotitelné metastatické onemocnění (např. kostní metastázy) se známkami progrese onemocnění (např. nové léze nebo rostoucí nádorové markery)
• Léčené, stabilní mozkové metastázy jsou povoleny; pacienti musí být čtyři týdny od ozáření se stabilním zobrazením mozku a bez jakýchkoli léků používaných k léčbě mozkových metastáz, s výjimkou těch antiepileptik, která nejsou metabolizována cytochromem P450

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili (=< stupeň 1) z klinicky významných nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny ; předchozí paliativní radioterapie je povolena, pokud uplynuly více než 2 týdny a pacient se také zotavil na výchozí hodnotu nebo stupeň < 1 z jakýchkoli nežádoucích účinků léčby
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris a anamnéza torsades de pointes nebo jiné významné srdeční arytmie jiné než chronická, stabilní fibrilace síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezovalo dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože RO4929097 je inhibitor gama-sekretázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s RO4929097, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• HIV pozitivní pacienti, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s RO4929097; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií, hypofosfatemií nebo hypokalémií definovanou jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů; Poznámka: Při interpretaci hladin vápníku je přijatelné použít korigovaný vápník
• Pacienti nesmí užívat omeprazol nebo dextromethorfan nebo být ochotni užívat pouze studijní dávku a formulaci ve dnech PK; pacienti, kteří vyžadují nebo pravděpodobně budou vyžadovat terapeutické dávky těchto léků, jsou vyloučeni
• Pacienti nesmí užívat rifampin, ketokonazol, tolbutamid nebo midazolam; pacienti, kteří vyžadují nebo pravděpodobně budou vyžadovat terapeutické dávky těchto léků, jsou vyloučeni
• Pacienti nesmějí užívat inhibitory monoaminooxidázy, jako je Clorgylin, Iproniazid, Isokarboxazid, Moclobemid, Nialamid, Pargylin, Fenelzin, Prokarbazin, Rasagilin, Selegilin, Teloxantron nebo Tranylcypromin z důvodu lékových interakcí s dextromethorfanem.
• Pacienti nesmí mít akutní glaukom s úzkým úhlem nebo neléčený glaukom s otevřeným úhlem, protože midazolam je kontraindikován
• Základní QTcF > 450 msec
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Protože léky proti bolesti obsahující opioidy mohou být metabolizovány cestou CYP3A4, pacienti by měli být pečlivě sledováni, aby se zabránilo toxicitě, a v případě potřeby by měly být upraveny dávky; subjekty, které by netolerovaly úpravy svých opioidních léků proti bolesti, jsou vyloučeny
• Jedinci s anamnézou hypoglykémie, diabetes mellitus nebo abnormální regulace glukagonu jsou vyloučeni; subjekty se současnou diagnózou diabetes mellitus, kteří jsou léčeni (tj. inzulín nebo jiné léky) nejsou způsobilé; je přípustná diagnóza diabetes mellitus, která je zvládnuta dietou
• Jedinci s mírnými až závažnými kožními exantémy jsou vyloučeni
• Požadavek na antiarytmika nebo jiné léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc