Inibitore della via di segnalazione gamma-secretasi/notch RO4929097 nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale non esiste una terapia standard
• I pazienti non devono aver ricevuto radiazioni su > 25% del midollo osseo
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del CYP3A4 e un induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Si deve usare cautela quando si somministra ketoconazolo, rifampicina, omeprazolo, midazolam, tolbutamide e destrometorfano in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Gli effetti di RO4929097 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori della via del segnale di Notch sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono usare due forme di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per il durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Le donne randomizzate al regime I (braccio B) e al regime II (braccio B) e che ricevono rifampicina dovranno utilizzare un controllo delle nascite aggiuntivo non ormonale durante il ciclo 2; la rifampicina induce gli enzimi responsabili del metabolismo ormonale, rendendo inefficace il controllo delle nascite ormonale; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o una malattia metastatica valutabile radiograficamente (ad es. metastasi ossee) con evidenza di progressione della malattia (ad es. nuove lesioni o marcatori tumorali in aumento)
• Sono consentite metastasi cerebrali trattate e stabili; i pazienti devono essere a quattro settimane dalla radiazione con imaging cerebrale stabile e senza alcun farmaco usato per trattare le metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli antiepilettici non metabolizzati dal citocromo P450

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi (=<grado 1) da eventi avversi clinicamente significativi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima ; è consentita una precedente radioterapia palliativa se sono trascorse più di 2 settimane e il paziente si è anche ripreso al basale o di grado < 1 da qualsiasi effetto avverso del trattamento
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile e anamnesi di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative diverse dalla fibrillazione atriale cronica, stabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché RO4929097 è un inibitore della gamma-secretasi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con RO4929097, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con RO4929097; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatriemia, ipofosfatemia o ipokaliemia definita come inferiore al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio; Nota: è accettabile utilizzare il calcio corretto quando si interpretano i livelli di calcio
• I pazienti non devono assumere omeprazolo o destrometorfano o essere disposti ad assumere solo la dose e la formulazione dello studio nei giorni PK; sono esclusi i pazienti che richiedono o potrebbero richiedere dosi terapeutiche di questi farmaci
• I pazienti non devono assumere rifampicina, ketoconazolo, tolbutamide o midazolam; sono esclusi i pazienti che richiedono o potrebbero richiedere dosi terapeutiche di questi farmaci
• I pazienti non devono assumere inibitori delle monoaminossidasi, come clorgilina, iproniazide, isocarbossazide, moclobemide, nialamide, pargilina, fenelzina, procarbazina, rasagilina, selegilina, teloxantrone o tranilcipromina a causa delle interazioni farmacologiche con il destrometorfano
• I pazienti non devono avere glaucoma acuto ad angolo chiuso o glaucoma ad angolo aperto non trattato, poiché il midazolam è controindicato
• QTcF basale > 450 msec
• I pazienti che sono sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C, o hanno una storia di malattie del fegato, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• Poiché i farmaci antidolorifici contenenti oppioidi possono essere metabolizzati dalla via del CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare tossicità e le dosi aggiustate se necessario; sono esclusi i soggetti che non tollererebbero aggiustamenti nei loro farmaci antidolorifici oppioidi
• Sono esclusi i soggetti con una storia di ipoglicemia, diabete mellito o regolazione anomala del glucagone; soggetti con una diagnosi attuale di diabete mellito che stanno ricevendo un trattamento (es. insulina o altri farmaci) non sono ammissibili; è consentita una diagnosi di diabete mellito gestita dalla dieta
• Sono esclusi i soggetti con esantemi cutanei da lievi a gravi
• Un requisito per antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc