Gamma-Sekretase/Notch-Signalweg-Inhibitor RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine Standardtherapie gibt
• Patienten dürfen nicht bis zu > 25 % des Knochenmarks bestrahlt worden sein
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von CYP3A4 und Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Vorsicht ist geboten, wenn Ketoconazol, Rifampin, Omeprazol, Midazolam, Tolbutamid und Dextromethorphan gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, -Induktoren und/oder -Inhibitoren verabreicht werden; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Die Auswirkungen von RO4929097 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Hemmer des Notch-Signalwegs bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Methode der Empfängnisverhütung). Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 12 Monate nach Studienteilnahme, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Frauen, die randomisiert dem Regime I (Arm B) und Regime II (Arm B) zugeteilt wurden und Rifampin erhalten, müssen während Zyklus 2 eine zusätzliche, nicht-hormonelle Empfängnisverhütung anwenden; Rifampin induziert Enzyme, die für den Hormonstoffwechsel verantwortlich sind, wodurch die hormonelle Empfängnisverhütung unwirksam wird; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung oder eine radiologisch auswertbare metastatische Erkrankung (z. Knochenmetastasen) mit Anzeichen einer Krankheitsprogression (z. neue Läsionen oder steigende Tumormarker)
• Behandelte, stabile Hirnmetastasen sind erlaubt; Patienten müssen vier Wochen vor der Bestrahlung mit stabiler Bildgebung des Gehirns und ohne Medikamente zur Behandlung von Hirnmetastasen sein, mit Ausnahme der Antiepileptika, die nicht durch Cytochrom P450 metabolisiert werden

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben (= < Grad 1). ; Eine vorherige palliative Strahlentherapie ist zulässig, wenn mehr als 2 Wochen vergangen sind und sich der Patient auch von Nebenwirkungen der Behandlung auf den Ausgangswert oder Grad < 1 erholt hat
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und eine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen signifikanten Herzrhythmusstörungen außer chronischem, stabilem Vorhofflimmern oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da RO4929097 ein Gamma-Sekretase-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit RO4929097 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit RO4929097 nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Patienten mit unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die untere Normgrenze für die Institution definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen; Hinweis: Es ist akzeptabel, korrigiertes Calcium bei der Interpretation der Calciumspiegel zu verwenden
• Die Patienten dürfen weder Omeprazol noch Dextromethorphan einnehmen oder bereit sein, an den PK-Tagen nur die Studiendosis und -formulierung einzunehmen; Patienten, die therapeutische Dosen dieser Arzneimittel benötigen oder wahrscheinlich benötigen, sind ausgeschlossen
• Die Patienten dürfen kein Rifampin, Ketoconazol, Tolbutamid oder Midazolam einnehmen; Patienten, die therapeutische Dosen dieser Arzneimittel benötigen oder wahrscheinlich benötigen, sind ausgeschlossen
• Aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen mit Dextromethorphan dürfen Patienten keine Monoaminoxidase-Hemmer wie Clorgylin, Iproniazid, Isocarboxazid, Moclobemid, Nialamid, Pargylin, Phenelzin, Procarbazin, Rasagilin, Selegilin, Teloxantron oder Tranylcypromin einnehmen
• Patienten dürfen kein akutes Engwinkelglaukom oder unbehandeltes Offenwinkelglaukom haben, da Midazolam kontraindiziert ist
• Ausgangs-QTcF > 450 ms
• Patienten, die serologisch positiv auf Hepatitis A, B oder C sind oder eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen, anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose haben, sind nicht förderfähig
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die intestinale Resorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Da opioidhaltige Schmerzmittel über den CYP3A4-Weg metabolisiert werden können, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden, um Toxizität zu vermeiden, und die Dosis erforderlichenfalls angepasst werden; Probanden, die Anpassungen ihrer Opioid-Schmerzmittel nicht tolerieren würden, sind ausgeschlossen
• Patienten mit Hypoglykämie, Diabetes mellitus oder abnormaler Glukagonregulation in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen; Patienten mit einer aktuellen Diagnose von Diabetes mellitus, die behandelt werden (d. h. Insulin oder andere Medikamente) sind nicht förderfähig; eine Diagnose von Diabetes mellitus, die durch Diät behandelt wird, ist zulässig
• Patienten mit leichten bis schweren Hautausschlägen sind ausgeschlossen
• Eine Notwendigkeit für Antiarrhythmika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc verlängern