진행성 고형 종양 환자 치료에 사용되는 감마-세크레타제/노치 신호 경로 억제제 RO4929097

포함 기준:

• 환자는 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 요법이 없는 조직학적으로 확인된 악성 종양이 있어야 합니다.
• 환자는 골수의 > 25%에 방사선을 받은 적이 없어야 합니다.
• ECOG 성능 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 12주 이상의 기대 수명
• 헤모글로빈 >= 9g/dL
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 정상적인 기관 한계 내의 총 빌리루빈
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2.5 X 제도적 정상 상한
• 정상적인 기관 한계 내의 크레아티닌 또는 크레아티닌 클리어런스 >= 60 mL/min/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2
• 전임상 연구에 따르면 RO4929097은 CYP3A4의 기질이자 CYP3A4 효소 활성의 유도제입니다. RO4929097을 CYP3A4 기질, 유도제 및/또는 억제제와 동시에 투여할 때 주의해야 합니다. 또한 CYP3A4의 강력한 유도제/억제제 또는 기질인 약물을 동시에 복용하고 있는 환자는 잠재적인 위험을 최소화하기 위해 대체 약물로 전환해야 합니다. 이러한 환자가 대체 약물로 전환할 수 없는 경우 이 연구에 참여할 자격이 없습니다.
• 케토코나졸, 리팜핀, 오메프라졸, 미다졸람, 톨부타미드 및 덱스트로메토르판을 CYP3A4 기질, 유도제 및/또는 억제제와 동시에 투여할 때 주의해야 합니다. 또한 CYP3A4의 강력한 유도제/억제제 또는 기질인 약물을 동시에 복용하고 있는 환자는 잠재적인 위험을 최소화하기 위해 대체 약물로 전환해야 합니다. 이러한 환자가 대체 약물로 전환할 수 없는 경우 이 연구에 참여할 자격이 없습니다.
• RO4929097이 권장 치료 용량에서 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 Notch 신호 경로 억제제가 최기형성을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성과 남성은 연구 시작 최소 4주 전에 두 가지 형태의 피임(즉, 장벽 피임 및 다른 피임 방법)을 사용해야 합니다. 연구 참여 기간 및 치료 후 최소 12개월 동안; 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 및 연구 참여 후 12개월 동안 임신을 하게 되거나 임신이 의심되는 경우, 환자는 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
• 요법 I(B군) 및 요법 II(B군)에 무작위 배정되고 리팜핀을 투여받는 여성은 주기 2 동안 추가 비호르몬 피임법을 사용해야 합니다. 리팜핀은 호르몬 대사를 담당하는 효소를 유도하여 호르몬 피임법을 비효율적으로 만듭니다. 여성이 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신한 것으로 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• 환자는 측정 가능한 질병 또는 방사선학적으로 평가 가능한 전이성 질병(예: 골 전이) 질병 진행의 증거(예: 새로운 병변 또는 상승하는 종양 표지자)
• 치료되고 안정적인 뇌 전이가 허용됩니다. 환자는 시토크롬 P450에 의해 대사되지 않는 항간질제를 제외한 뇌 전이 치료에 사용되는 모든 약물과 안정적인 뇌 영상으로 방사선으로부터 4주 동안 있어야 합니다.

제외 기준:

• 연구 참여 전 4주 이내에(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 화학 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자 또는 4주보다 먼저 투여된 제제로 인해 임상적으로 유의한 이상 반응이 회복되지 않은(=< 등급 1) 환자 ; 이전 완화 방사선 요법은 2주 이상이 경과하고 환자가 모든 치료 부작용으로부터 기준선 또는 등급 < 1로 회복된 경우 허용됩니다.
• 환자는 다른 조사 에이전트를 받지 않을 수 있습니다.
• RO4929097과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물 또는 연구에 사용된 기타 제제에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 진행 중이거나 활동성인 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 토르사드 데 포인트 또는 만성 안정 심방 세동 이외의 기타 심각한 심장 부정맥의 병력 또는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병 연구 요구 사항 준수를 제한하는
• RO4929097은 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 감마-세크레타제 억제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 RO4929097로 치료받는 경우 이차적으로 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 RO4929097로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 양성 환자는 RO4929097과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 또한, 이러한 환자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다. 필요한 경우 병용 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 적절한 연구가 수행될 것입니다.
• 조절되지 않는 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증 또는 적절한 전해질 보충에도 불구하고 기관의 정상 하한치 미만으로 정의되는 저칼륨혈증 환자는 이 연구에서 제외됩니다. 참고: 칼슘 수치를 해석할 때 보정된 칼슘을 사용하는 것은 허용됩니다.
• 환자는 오메프라졸 또는 덱스트로메토르판을 복용하지 않거나 PK일에 연구 용량 및 제제만을 기꺼이 복용해야 합니다. 이러한 약물의 치료 용량이 필요하거나 필요할 가능성이 있는 환자는 제외됩니다.
• 환자는 리팜핀, 케토코나졸, 톨부타미드 또는 미다졸람을 복용하지 않아야 합니다. 이러한 약물의 치료 용량이 필요하거나 필요할 가능성이 있는 환자는 제외됩니다.
• 환자는 덱스트로메토르판과의 약물 상호작용 때문에 Clorgyline, Iproniazid, Isocarboxazid, Moclobemide, Nialamide, Pargyline, Phenelzine, Procarbazine, Rasagiline, Selegiline, Teloxantrone 또는 Tranylcypromine과 같은 모노아민 옥시다제 억제제를 복용해서는 안 됩니다.
• Midazolam은 금기이므로 환자는 급성 협우각 녹내장 또는 치료되지 않은 개방각 녹내장이 없어야 합니다.
• 기준선 QTcF > 450msec
• A형, B형 또는 C형 간염에 대해 혈청학적으로 양성이거나 간 질환, 다른 형태의 간염 또는 간경변의 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 흡수장애 증후군 또는 장내 흡수를 방해하는 기타 상태가 있는 환자 환자는 정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
• 아편유사제 함유 진통제는 CYP3A4 경로에 의해 대사될 수 있으므로 환자는 독성을 피하기 위해 주의 깊게 모니터링하고 필요한 경우 용량을 조정해야 합니다. 오피오이드 진통제의 조정을 견디지 못하는 피험자는 제외됩니다.
• 저혈당증, 진성 당뇨병 또는 비정상적인 글루카곤 조절의 병력이 있는 피험자는 제외됩니다. 현재 당뇨병 진단을 받고 치료를 받고 있는 피험자(즉, 인슐린 또는 기타 약물) 자격이 없습니다. 식이요법으로 관리되는 당뇨병 진단이 허용됨
• 경미하거나 심한 피부 발진이 있는 피험자는 제외됩니다.
• QTc를 연장하는 것으로 알려진 항부정맥제 또는 기타 약물에 대한 요구 사항